12.5億美元，強(qiáng)生押注自免新賽道

       近日，強(qiáng)生宣布引進(jìn)日本藥企Kaken Pharmaceutical的臨床前階段STAT6抑制劑KP-723的日本外全球權(quán)益，強(qiáng)生支付3000萬(wàn)美元預(yù)付款、12.175億美元里程碑金額，以及個(gè)位數(shù)至低雙位數(shù)比例的銷(xiāo)售分成。

       Kaken預(yù)計(jì)將于明年開(kāi)展針對(duì)特應(yīng)性皮炎（AD）的1期試驗(yàn)，并有可能將該藥應(yīng)用于其他Th2介導(dǎo)的疾病，包括哮喘等，之后強(qiáng)生將在全球范圍內(nèi)進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

       STAT6抑制劑究竟有何魅力，讓強(qiáng)生重金押注一款仍處于臨床前的藥物？

       自免新星

       STAT6是JAK/STAT信號(hào)通路上的關(guān)鍵分子，作為下游靶點(diǎn)的STAT6主要響應(yīng)IL-4（白細(xì)胞介素-4）和IL-13（白細(xì)胞介素-13）這兩種細(xì)胞因子的刺激。而STAT6的激活會(huì)促進(jìn)Th2細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，如IL-4、IL-5和IL-13等，Th2細(xì)胞因此分化，免疫應(yīng)答因此增強(qiáng)。而在哮喘、特應(yīng)性皮炎等過(guò)敏性疾病中，STAT6的異常激活和表達(dá)可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加劇和疾病的惡化。

       STAT6作為一種關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)轉(zhuǎn)錄因子，選擇性介導(dǎo)IL-4和IL-13的下游信號(hào)，IL-4和IL-13是2型炎癥性疾病病理生理學(xué)中的主要和中心細(xì)胞因子。STAT6抑制劑為2型炎癥性疾病患者開(kāi)發(fā)潛在新型"first-in-class"靶向口服療法提供了可能。

       STAT家族本身是轉(zhuǎn)錄因子，沒(méi)有很深的結(jié)合口袋，是通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)DNA相互作用來(lái)控制基因表達(dá)，因此是難成藥靶點(diǎn)，早年間大量試圖采用STAT6抑制劑治療自免疾病的嘗試均以缺乏親和力而宣告失敗，而PROTAC的應(yīng)用為這一難成藥靶點(diǎn)打開(kāi)了一扇窗。

       其中進(jìn)展最快的是Kymera Therapeutics的KT-621，其IND申請(qǐng)?jiān)诮衲?0月已獲FDA的批準(zhǔn)。在體外模型中，KT-621能通過(guò)降解STAT6完全阻斷IL-4/IL-13通路，其皮摩爾效力與Dupilumab（度普利尤）單抗相當(dāng)或更勝一籌。此外，在低口服劑量下，KT-621在體內(nèi)幾乎完全降解STAT 6，并且在多項(xiàng)臨床前毒性研究中耐受良好。

       此外，另一個(gè)“自免巨頭”賽諾菲為了維護(hù)度普利尤單抗的免疫市場(chǎng)，也通過(guò)Nurix和Recludix兩家公司分別布局了STAT6蛋白降解劑和STAT6小分子抑制劑，兩款藥物目前都尚處于臨床前階段。

       不難看出，STAT6抑制劑已成為MNC在自免領(lǐng)域重金押注的下一個(gè)風(fēng)口。

       持續(xù)發(fā)力

       弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，到2030年，全球自免藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到1760億美元，2022—2030年復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.6%；中國(guó)自免市場(chǎng)2030年的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到231億美元，生物藥將由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%，是全球自免藥物的重要增量來(lái)源。

       自身免疫藥物是強(qiáng)生制藥板塊的第一大業(yè)務(wù)，顯然強(qiáng)生對(duì)于自免領(lǐng)域也是投入諸多心血，前有Remicade（英夫利昔單抗），現(xiàn)有Stelara（烏司奴單抗）、Tremfya（古塞奇尤單抗）和Simponi/Simponi Aria（戈利木單抗）等貢獻(xiàn)重要收入。不過(guò)，Remicade因受到生物類(lèi)似藥競(jìng)爭(zhēng)影響，銷(xiāo)售額仍在持續(xù)下跌，2023年收入僅為18.39億美元。

       Stelara仍是強(qiáng)生自免版塊增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。2023年銷(xiāo)售額首次突破百億美元，達(dá)到108.58億美元，成為業(yè)績(jī)的核心支柱，占強(qiáng)生整個(gè)制藥業(yè)務(wù)收入的20%（547.59億美金），但是Stelara面臨專(zhuān)利到期問(wèn)題，它的美國(guó)專(zhuān)利保護(hù)期已于2023年9月到期，今年銷(xiāo)售額已經(jīng)有所下滑，2024年Q3營(yíng)收下降了6.6%至26億美元。但好在Tremfya大有接棒Stelara之勢(shì)，最初獲批治療銀屑病后又在今年9月11日獲批新適應(yīng)癥中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。雖然已有Tremfya等產(chǎn)品順利補(bǔ)位，但是對(duì)于強(qiáng)生顯然還是不夠的，更多新的自免產(chǎn)品的接棒，對(duì)于強(qiáng)生鞏固自身在自免領(lǐng)域的地位至關(guān)重要。

       特應(yīng)性皮炎（AD）領(lǐng)域，除了此次囊獲的口服STAT6抑制劑，今年以來(lái)強(qiáng)生更是兩次出手并購(gòu)，均針對(duì)AD雙抗藥物。先是以8.5億美元收購(gòu)Proteologix公司，囊獲多款雙抗療法，包括PX128和PX130。PX128是一款靶向IL-13/TSLP的雙抗，即將進(jìn)入針對(duì)中度至重度AD和中度至重度哮喘的I期臨床開(kāi)發(fā)。PX130是一款靶向IL-13/IL-22的雙抗，正處于中重度AD的臨床前開(kāi)發(fā)。

       此外，強(qiáng)生還與Numab達(dá)成最終協(xié)議，以約12.5億美元的現(xiàn)金，收購(gòu)Numab子公司Yellow Jersey Therapeutics，獲得一款治療AD的雙抗NM26的全球權(quán)利。NM26是一種靶向IL-4Rα和IL-31的雙特異性抗體，前者觸發(fā)Th2介導(dǎo)的皮膚炎癥，后者影響皮膚瘙癢和隨后使疾病惡化的抓撓。NM26有潛力專(zhuān)門(mén)為與強(qiáng)烈瘙癢相關(guān)的皮炎患者提供治療，目前正處于I期臨床，即將進(jìn)入臨床II期。

       強(qiáng)生在銀屑病領(lǐng)域的表現(xiàn)一直十分突出，持續(xù)推出了英夫利西單抗、戈利木單抗、烏司奴單抗和古塞奇尤單抗，引領(lǐng)了銀屑病治療的迭代。近日，其從Protagonist引進(jìn)的IL-23R的口服多肽Icotrokinra（JNJ-2113）治療斑塊狀銀屑病的關(guān)鍵III期研究取得積極頂線結(jié)果，這標(biāo)志著全球首個(gè)選擇性阻斷IL-23受體的靶向口服多肽Icotrokinra即將進(jìn)入市場(chǎng)，有望延續(xù)強(qiáng)生在銀屑病治療的領(lǐng)導(dǎo)地位。

       IL-23/IL-23R在銀屑病等自免疾病的發(fā)生過(guò)程中扮演著重要角色，是藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。目前已上市的靶向IL-23/IL-23R通路的藥物已有5款，其中古塞奇尤單抗（強(qiáng)生）和利生奇珠單抗（艾伯維）的年銷(xiāo)售額在幾十億美元級(jí)別?？诜蘒L-23/IL-23R藥物因具備高療效和高用藥便利性的可能被寄予厚望。此外，針對(duì)斑塊狀銀屑病的治療，全球共獲批了22款靶向療法，其中僅安進(jìn)的PDE4抑制劑阿普米司特和BMS的TYK2變構(gòu)抑制劑氘可來(lái)昔替尼為口服。從II期數(shù)據(jù)來(lái)看，Icotrokinra有望成為治療銀屑病最 好的口服藥，被強(qiáng)生認(rèn)為是一款有望沖擊50億美金的重磅藥物。

       除此之外，強(qiáng)生的另一款自免藥物Nipocalimab表現(xiàn)出很大的潛力，Nipocalimab是強(qiáng)生以65億美元從Momenta公司引進(jìn)的一款FcRn單抗藥物，被認(rèn)為是一款潛在"best-in-class"。今年8月，強(qiáng)生向FDA提交了Nipocalimab生物制品許可申請(qǐng)（BLA），用于治療全身性重癥肌無(wú)力（gMG）。此外，根據(jù)Ⅱ期DAHLIAS研究的結(jié)果，Nipocalimab還被FDA授予突破性療法認(rèn)定（BTD），用于治療成人中度至重度干燥癥（SjD），這是一種發(fā)病率較高使人衰弱的慢性自身免疫性疾病，目前沒(méi)有批準(zhǔn)治療該疾病的潛在和全身性的療法。由于Nipocalimab具有治療多種自身免疫疾病的潛力，這款療法今年年初被行業(yè)媒體Evaluate列為十大潛在重磅在研療法之一。盡管Argenx和UCB的靶向FcRn產(chǎn)品搶先上市，但強(qiáng)生依然認(rèn)為Nipocalimab的峰值銷(xiāo)售額可超過(guò)50億美元。

       結(jié)語(yǔ)

       作為自免領(lǐng)域“老大哥”，強(qiáng)生面臨著核心產(chǎn)品專(zhuān)利到期、FIC產(chǎn)品遭遇“頭對(duì)頭”挑戰(zhàn)等諸多挑戰(zhàn)。焦慮之下，強(qiáng)生多次果斷出手并購(gòu)交易，彰顯了其大闖自免新路的決心。未來(lái)十年中，強(qiáng)生能否憑借手上的自免產(chǎn)品獲得自免“一哥”稱(chēng)號(hào)？值得期待。

       參考來(lái)源：

       1.強(qiáng)生官網(wǎng)

       2.Nature Reviews Drug Discovery 23,799-802(2024)doi:https://doi.org/10.1038/d41573-024-00170-9