16款！全球獲批上市ADC藥物盤(pán)點(diǎn)

       藥企間的并購(gòu)案似乎每天都在上演，能夠完成“演出”的才可能成為最 具價(jià)值的賽道，去年12月，當(dāng)輝瑞成功完成對(duì)Seagen的收購(gòu)消息傳出，ADC賽道再次因這筆430億美元的收購(gòu)金額備受關(guān)注。

       截至目前，全球已獲批上市了16款A(yù)DC藥物，從第一款產(chǎn)品上市至今24年，獲批數(shù)量并不算多，難道是“魔法子彈”飛得不夠快？從16款產(chǎn)品上市歷程中，我們又能看出ADC賽道有著怎樣的變遷歷程？

表1 全球已經(jīng)獲批上市的ADC藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)浦銀國(guó)際證券、公開(kāi)資料整理

注：表格數(shù)據(jù)為筆者手動(dòng)統(tǒng)計(jì)，如有錯(cuò)誤及紕漏，還請(qǐng)文末留言指正。

       異軍突起的中國(guó)力量

       ImmunoGen的Elahere在2022年11月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市后，ADC創(chuàng)新藥進(jìn)入了長(zhǎng)達(dá)兩年的沉睡期，盡管眾多的MNC一個(gè)接一個(gè)投入ADC懷抱，創(chuàng)新藥市場(chǎng)上也再未有被ADC新藥上市泛起的漣漪，ADC家族太需要一個(gè)新生命帶來(lái)活力。

       國(guó)產(chǎn)實(shí)力節(jié)節(jié)高。2024年11月，科倫博泰的蘆康沙妥珠單抗獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，盡管不是首次國(guó)產(chǎn)ADC獲批，但蘆康沙妥珠單抗結(jié)束了全球ADC賽道新藥上市的沉睡期。

       值得一提的是，相比首 款國(guó)產(chǎn)ADC藥物維迪西妥單抗的附條件批準(zhǔn)，蘆康沙妥珠單抗獲得完全批準(zhǔn)上市，這也為“科默”之戀早于“默共”開(kāi)花結(jié)果埋下伏筆。去年10月，默沙東單方終止科倫博泰向其授予的一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)獨(dú)家許可，及一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)獨(dú)家選擇權(quán)，同月，默沙東與第一三共達(dá)成一項(xiàng)含3款A(yù)DC藥物的220億美元合作，不免讓人對(duì)國(guó)產(chǎn)ADC的“出海”前景捏了一把汗。

       默沙東在ADC領(lǐng)域重點(diǎn)推進(jìn)了6款產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，其中MK-1022、MK-2400和MK-5909來(lái)自第一三共，MK-2870、MK-1200和MK-3120來(lái)自科倫博泰，涇渭分明的布局也預(yù)示著中日ADC的較量。

圖1 默沙東ADC管線項(xiàng)目

圖片來(lái)源：默沙東官網(wǎng)

       日本在ADC領(lǐng)域的成果建樹(shù)領(lǐng)先中國(guó)數(shù)年，第一三共的Enhertu在2019年就獲批上市，直到2021年，國(guó)產(chǎn)同靶點(diǎn)藥物維迪西妥單抗才獲批，蘆康沙妥珠單抗的到來(lái)，最終讓國(guó)產(chǎn)ADC藥物以2比1優(yōu)勢(shì)反超日本（注：Adcetris是武田引進(jìn)產(chǎn)品）。

       市場(chǎng)前景大有可為。維迪西妥單抗2023年銷售額約0.7億美元，據(jù)榮昌生物2024年Q3季報(bào)顯示，前三季度營(yíng)業(yè)收入增長(zhǎng)57.1%，“功臣”之一就是維迪西妥單抗，筆者預(yù)計(jì)維迪西妥單抗銷售額達(dá)1億美元指日可待。

圖2 榮昌生物2024年Q3營(yíng)收情況

圖片來(lái)源：榮昌生物2024年Q3季報(bào)

       值得一提的是，維迪西妥單抗市場(chǎng)也將迎來(lái)擴(kuò)容，2024年10月，維迪西妥單抗用于既往接受過(guò)曲妥珠單抗或其生物類似物和紫杉類藥物治療的HER2陽(yáng)性（HER2免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為3+或FISH+）存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，且被納入優(yōu)先審評(píng)。

       此外，曾創(chuàng)下2021年中國(guó)單款創(chuàng)新藥海外授權(quán)最高紀(jì)錄的維迪西妥單抗的海外臨床試驗(yàn)進(jìn)展也較為順利，其中，單藥治療二線尿路上皮癌的關(guān)鍵臨床和聯(lián)合治療一線尿路上皮癌已處于3期臨床試驗(yàn)。

       至于蘆康沙妥珠單抗的前途就更加明亮，作為全球第二款TROP2靶點(diǎn)ADC新藥，目前的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手為Trodelvy和處于NDA階段的DS-1062，據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，蘆康沙妥珠單抗用于治療TNBC的ORR優(yōu)勢(shì)明顯，潛在同類最優(yōu)。

圖3 TROP2 ADC治療TNBC臨床數(shù)據(jù)對(duì)比

圖片來(lái)源：天風(fēng)證券

       加上科倫博泰與默沙東的聯(lián)合開(kāi)發(fā)，未來(lái)的TROP2 ADC市場(chǎng)，蘆康沙妥珠單抗必定占有一席之地。

       重生的“不死鳥(niǎo)”

       全球獲批的ADC新藥雖不多，但有個(gè)明顯的特點(diǎn)，就是陷入撤市風(fēng)波的卻不少，全球首 款獲批的ADC藥物Mylotarg在上市十年后撤市，Blenrep和Lumoxiti分別在2022年和2023年撤出美國(guó)市場(chǎng)。

       不舍與不棄。2010撤市的Mylotarg在2017年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)再上市，用于治療新確診的CD33+成人急性髓性白血病患者，以及對(duì)初始治療無(wú)應(yīng)答的2歲以上兒童的難治性CD33+AML，在被撤市后沉寂七年之久仍被“召回”，是市場(chǎng)對(duì)ADC藥物的不舍。

       2024年11月，美國(guó)FDA接受Blenrep生物制品許可申請(qǐng)，與硼替佐米加地塞米松(BVd)和泊馬度胺加地塞米松(BPd)聯(lián)合，用于治療已接受過(guò)至少一線治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，意味著B(niǎo)lenrep或?qū)⒃诿绹?guó)市場(chǎng)“重生”。

       曾折戟美國(guó)市場(chǎng)的Blenrep一直未被葛蘭素史克放棄，除了繼續(xù)在歐盟市場(chǎng)銷售外，其在研臨床試驗(yàn)和上市申請(qǐng)也未暫停，據(jù)DREAMM-7研究數(shù)據(jù)顯示，Blenrep組合比強(qiáng)生的Darzalex組合，將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了59%，該組合療法上市申請(qǐng)?jiān)?024年12月獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，且被納入突破性治療品種和優(yōu)先審評(píng)，葛蘭素史克對(duì)ADC新藥的不棄為Blenrep迎來(lái)了更廣的空間。

       3款撤市的ADC藥物中，目前只有Lumoxiti無(wú)新消息，或許是撤市時(shí)間太短，不足以讓其翻身，但2個(gè)“不死鳥(niǎo)”的經(jīng)歷，足以證明ADC藥物迭代發(fā)展的“舞臺(tái)”還是比較結(jié)實(shí)。

       數(shù)百億美元“蛋糕”待切食。未來(lái)的ADC賽道，注定是一條大展拳腳之路，據(jù)沙利文預(yù)測(cè)，2030年，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)647億美元。

圖4 全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模

圖片來(lái)源：浦銀國(guó)際證券

       回望2023年，ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模首超百億美元，數(shù)十年前獲批上市的Adcetris和Kadcyla，年度銷售額依然居高不下，2019年以來(lái)獲批上市的Polivy、Padcev、Enhertu和Trodelvy，數(shù)年間已成為十億美元量級(jí)的重磅產(chǎn)品，從百億到六百億，除了現(xiàn)有產(chǎn)品的貢獻(xiàn)外，很大程度上需要后續(xù)新品的加持。

       獲批展望

       A166是科倫博泰的另一款核心產(chǎn)品，在既往接受過(guò)多重治療的晚期HER2+乳腺癌患者（推薦2期劑量的ORR為73.9%）及晚期HER2+胃癌患者（ORR為31.3%）中展現(xiàn)出良好的療效。

       此外，相比已獲批上市的3款HER2 ADC產(chǎn)品Kadcyla、Enhertu和維迪西妥單抗，A166表現(xiàn)出差異化安全性，在非頭對(duì)頭交叉試驗(yàn)比較中血液、胃腸道及肺毒性發(fā)生率較低，用于治療晚期HER2+乳腺癌（3L+）的上市申請(qǐng)已在2023年5月獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，用于治療晚期HER2+乳腺癌（2L+）的臨床試驗(yàn)已處于3期階段。

       Patritumab deruxtecan（HER3-DXD）是第一三共研發(fā)的潛在first-in-class靶向HER3 ADC藥物，2023年12月，美國(guó)FDA受理patritumab deruxtecan的生物制品許可申請(qǐng)，并授予優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌成人患者。

       研究數(shù)據(jù)顯示，225例既往接受EGFR TKI和含鉑化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，ORR為29.8%，其中包含1例CR，66例PR；DOR為6.4個(gè)月，因治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）導(dǎo)致終止治療的比例較低（7.1%）。

       德達(dá)博妥單抗（DS-1062）是第一三共和默沙東共同開(kāi)發(fā)的靶向TROP2的ADC藥物，2024年，已分別向美國(guó)、中國(guó)和日本提交上市申請(qǐng)。

       全球首 款TROP2的ADC藥物Trodelvy在獲批上市第3年就創(chuàng)下了超10億美元銷售額佳績(jī)，蘆康沙妥珠單抗的獲批，讓TROP2 ADC市場(chǎng)結(jié)束了一枝獨(dú)秀的時(shí)代，德達(dá)博妥單抗欲將該市場(chǎng)拉入三足鼎立的爭(zhēng)霸賽，這注定是一場(chǎng)精彩的對(duì)決。

       瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）是恒瑞醫(yī)藥自研的HER2 ADC產(chǎn)品，2024年9月，用于既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2突變成人非小細(xì)胞肺癌患者的上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，且被納入優(yōu)先審評(píng)程序。

       作為國(guó)產(chǎn)首家申報(bào)肺癌上市的HER2 ADC，SHR-A1811安全性數(shù)據(jù)有望打造差異化優(yōu)勢(shì)，臨床數(shù)據(jù)顯示，在4.8mg/kg劑量組，ORR為41.9%，DCR為95.3%，mPFS為8.4個(gè)月，mDOR為13.7個(gè)月，≥3級(jí)TRAE為41.9%，嚴(yán)重TRAE為11.6%，間質(zhì)性肺炎為0。

       Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是艾伯維研發(fā)的同類首 創(chuàng)靶向c-MET蛋白的ADC藥物,2024年9月，已向美國(guó)FDA遞交用于治療c-Met蛋白過(guò)度表達(dá)經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌成人患者上市申請(qǐng)。

       c-Met蛋白是一種受體酪氨酸激酶，在約25%的晚期EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者中過(guò)度表達(dá)，目前尚無(wú)專門針對(duì)c-Met過(guò)度表達(dá)NSCLC患者的抗癌療法獲得批準(zhǔn)。Telisotuzumab vedotin獨(dú)立中心審評(píng)（ICR）分析結(jié)果顯示，腫瘤c-Met高度表達(dá)和中度表達(dá)患者的總緩解率分別為35%和23%，c-Met高度表達(dá)和中度表達(dá)患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為9個(gè)月和7.2個(gè)月，中位總生存期分別為14.6個(gè)月和14.2個(gè)月。

       維貝柯妥塔單抗（MRG003）是樂(lè)普生物自研的靶向EGFR ADC藥物，是全球范圍內(nèi)進(jìn)展最快的EGFR ADC產(chǎn)品，2024年9月，用于二線或以上治療鼻咽癌的上市申請(qǐng)已被國(guó)家藥監(jiān)局受理，且被納入優(yōu)先評(píng)審，此前，已分別獲國(guó)家藥監(jiān)局和美國(guó)FDA授予突破性治療藥物認(rèn)定，同時(shí)，還獲美國(guó)FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定及快速通道資格。

       維貝柯妥塔單抗若能順利獲批，先不論市場(chǎng)表現(xiàn)，單從全球首 款來(lái)說(shuō)，樂(lè)普生物的功績(jī)就不在榮昌生物和科倫博泰之下。

       參考來(lái)源：

       1.天風(fēng)證券

       2.浦銀國(guó)際證券

       3.相關(guān)藥企官網(wǎng)、官微及季報(bào)、年報(bào)