重磅！2025年有望獲批的8款A(yù)DC藥物

       在當(dāng)今醫(yī)藥創(chuàng)新的前沿陣地，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）正以驚人的速度崛起，成為腫瘤治療領(lǐng)域一顆璀璨的新星。

       ADC是一種精妙絕倫的組合藥物，它由重組單克隆抗體、連接子和細(xì)胞毒性藥物三部分構(gòu)成。這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)使其兼具抗體藥物精準(zhǔn)靶向和小分子細(xì)胞毒性藥物高效殺傷的雙重優(yōu)勢(shì)，猶如一枚精準(zhǔn)制導(dǎo)的 “生物導(dǎo) 彈”。憑借單克隆抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞表面特定抗原的高度親和性，ADC能夠如同導(dǎo)航系統(tǒng)一般精準(zhǔn)地鎖定腫瘤細(xì)胞，隨后通過連接子將攜帶的高活性小分子毒素運(yùn)送至腫瘤靶點(diǎn)，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)動(dòng)致命一擊。

       如此一來，既巧妙地降低了小分子細(xì)胞毒素對(duì)正常組織的毒副作用，又顯著提高了藥物的整體療效，在腫瘤治療領(lǐng)域的地位日益凸顯。

       回望2024年：ADC藥物市場(chǎng)火爆爆發(fā)之年勢(shì)不可擋2024年，ADC藥物領(lǐng)域好消息不斷。

       8月13日，由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)與商業(yè)化的優(yōu)赫得®（Enhertu®，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)，單藥適用于治療既往接受過兩種或兩種以上治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者。

       11月27日，科倫博泰生物發(fā)布公告，公司首 款用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者的國產(chǎn)靶向人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（TROP2）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT，前稱SKB264/MK-2870）（佳泰萊）獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)于中國上市。該藥物是國產(chǎn)首個(gè)、也是全球第二個(gè)獲批上市的TROP2 ADC藥物。

       11月27日，華東醫(yī)藥發(fā)布公告，全資子公司杭州中美華東制藥有限公司收到國家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊(cè)證書》。索米妥昔單抗注射液（愛拉赫/ELAHERE）獲批用于既往接受過1-3線系統(tǒng)性治療的葉酸受體α陽性的鉑類耐藥卵巢癌（PROC）適應(yīng)癥。注射用利納西普（炎朵/ARCALYST）獲批用于治療成人和12歲及以上青少年冷吡啉相關(guān)周期性綜合征（CAPS），包括家族性寒冷性自身炎癥綜合征（FCAS）和Muckle-Wells綜合征（MWS）。

       ADC藥物之所以備受關(guān)注，是因?yàn)槠洫?dú)特的作用機(jī)制。抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是一種將單克隆抗體與小分子抗腫瘤藥物進(jìn)行化學(xué)連接，以使二者協(xié)同殺傷腫瘤的新型藥物。ADC藥物包含單克隆抗體、連接子和小分子藥物三個(gè)部分。單克隆抗體將小分子藥物運(yùn)載到腫瘤細(xì)胞，靶向結(jié)合腫瘤表面特異性表達(dá)或高表達(dá)的靶點(diǎn)分子，直接抑制腫瘤細(xì)胞生長或通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞。連接子在被腫瘤細(xì)胞吞噬后，在細(xì)胞內(nèi)被蛋白酶切斷后釋放小分子藥物。小分子藥物一般是已經(jīng)證實(shí)有抗腫瘤效果的細(xì)胞毒性藥物，胞內(nèi)釋放后殺傷腫瘤細(xì)胞。

       翹首2025年：有望獲批的ADC藥物盤點(diǎn)本篇文章主要對(duì)2024年底-2025年有望獲批的ADC藥物最新動(dòng)態(tài)進(jìn)行匯總。

       Trastuzumab duocarmazine

       Trastuzumab duocarmazine（T-Duo）作為一種新型的靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由曲妥珠單抗、可裂解連接子以及細(xì)胞毒性有效載荷（杜卡霉素）共同組成，憑借獨(dú)特機(jī)制發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用。

       在一項(xiàng)針對(duì)既往接受過治療的 HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者開展的隨機(jī)化、國際、多中心、III期TULIP研究中，將既往接受過≥2種HER2靶向MBC方案或T-DM1治療的HER2陽性局部晚期或MBC患者，以2:1的比例隨機(jī)分配至T-Duo（1.2mg/kg q3w）組和醫(yī)生選擇治療方案（PC）組。該研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期，通過盲法獨(dú)立中心審查進(jìn)行評(píng)估。次要終點(diǎn)涵蓋總生存期、客觀反應(yīng)率以及安全性。

       數(shù)據(jù)截止時(shí)，T-Duo治療組的無進(jìn)展生存期為7.0個(gè)月，顯著優(yōu)于醫(yī)生選擇治療方案的4.9個(gè)月（P=0.002）。T-Duo組的總生存期為20.4個(gè)月，醫(yī)生選擇組為16.3個(gè)月，但此差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著。T-Duo組的客觀反應(yīng)率為27.8%，醫(yī)生選擇組為29.5%。

       在不良反應(yīng)方面，接受T-Duo治療的患者中，至少有78.1%經(jīng)歷了至少一次眼部毒性不良事件，而對(duì)照組中這一比例為29.2%。在實(shí)驗(yàn)組中，有21.2%的患者報(bào)告了3級(jí)或更高級(jí)別的眼部毒性事件，而對(duì)照組中無患者報(bào)告。這表明，盡管存在一定副作用，但T-Duo在提升無進(jìn)展生存期方面的潛力不容小覷。

       博度曲妥珠單抗

       博度曲妥珠單抗（KL-A166，A166）采用高有效載荷低毒性藥物抗體比（DAR）設(shè)計(jì)，通過穩(wěn)定酶可裂解連接子將新型高細(xì)胞毒性微管蛋白抑制劑duostatin-5在低 DAR的條件下與具有和曲妥珠單抗相同氨基酸序列的HER2單抗偶聯(lián)，確保對(duì)HER2 靶點(diǎn)的有效識(shí)別和結(jié)合。A166的毒素分子針對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)理為微管抑制，通過抑制微管影響細(xì)胞分裂周期，致使G2/M期細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

       2023年5月，科倫博泰已向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了A166治療晚期HER2+乳腺癌（3L+）的上市申請(qǐng)，有望成為中國首批獲批用于治療晚期HER2+BC的國產(chǎn)ADC產(chǎn)品之一。

       此外，科倫于2023年6月開展A166對(duì)照T-DM1作為晚期HER2+BC患者二線及以上治療的確證性三期試驗(yàn)。研究顯示，在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域，KL-A166最優(yōu)劑量4.8mg/kg，針對(duì)有效性數(shù)據(jù)，KL-A166（4線患者）對(duì)比DS-8201（2線患者）對(duì)比RC-48（3線患者）：客觀緩解率（ORR）為（73.9%對(duì)比未公布對(duì)比72.7%），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為（12.3m對(duì)比17.8m對(duì)比未公布）。

       Patritumab deruxtecan

       Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一款采用第一三共技術(shù)設(shè)計(jì)的潛在首 創(chuàng)（first-in-class）靶向HER3的ADC，由第一三共和默沙東共同開發(fā)并商業(yè)化。

       HER3-DXd于2021年12月被FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療表皮生長因子受體（EGFR）突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和鉑類藥物治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

       關(guān)鍵性II期HERTHENA-Lung01研究結(jié)果顯示：在225例EGFR TKI和鉑類化療后疾病進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，Patritumab Deruxtecan治療的客觀緩解率（ORR）為29.8%（95% CI：23.9 - 36.2），包括1例完全緩解和66例部分緩解。中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.4 個(gè)月（95% CI：4.9-7.8）。

       德達(dá)博妥單抗

       德達(dá)博妥單抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）是第一三共和默沙東共同開發(fā)的另一款靶向TROP2的ADC。該藥物抗體部分由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體（與Sapporo Medical

       University合作開發(fā)）通過可裂解四肽連接子與多個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。

       在一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期TROPION-Lung01研究中，比較了Dato-DXd與多西他賽在既往治療過的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示：Dato-DXd組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.4個(gè)月，多西他賽組的中位PFS為3.7個(gè)月（P=0.004）；中位總生存期（OS）分別為12.9個(gè)月和11.8個(gè)月（P = 0.530）。在預(yù)先指定的非鱗狀組織學(xué)亞組中，中位PFS為5.5個(gè)月對(duì)比3.6個(gè)月，中位OS為14.6個(gè)月對(duì)比12.3個(gè)月。在鱗狀組織學(xué)亞組中，中位PFS為2.8個(gè)月對(duì)比3.9個(gè)月，中位OS為7.6個(gè)月對(duì)比9.4個(gè)月。Dato-DXd組和多西他賽組中分別有 25.6%和42.1%的患者發(fā)生了≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件，8.8%和4.1%的患者發(fā)生了任何級(jí)別的藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病/肺炎。

       此外，TROPION-PanTumor02研究NSCLC隊(duì)列的結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了Dato-DXd單藥在中國經(jīng)治晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，截至2023年 10月9日，中位隨訪時(shí)間8.1個(gè)月，經(jīng)確認(rèn)客觀緩解率（ORR）達(dá)45.0%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.3個(gè)月，疾病控制率（DCR）為85%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.4個(gè)月。非鱗癌亞組展現(xiàn)出更令人鼓舞的抗腫瘤活性和生存獲益，其 ORR高達(dá)56.5%，中位PFS長達(dá)9.6個(gè)月。

       瑞康曲妥珠單抗

       瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）是一款靶向HER2的ADC藥物，能夠特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的HER2。隨后，偶聯(lián)物被內(nèi)吞至細(xì)胞內(nèi)并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體中，通過組織蛋白酶水解釋放游離毒素SHR169265，后者可抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

       一項(xiàng)在HER2過表達(dá)、擴(kuò)增或突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及有效性的I/II期臨床研究顯示，全劑量組患者中位無進(jìn)展生存期（mPFS）約9.5個(gè)月，經(jīng)研究者評(píng)估確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為38.1%，疾病控制率（DCR）高達(dá)90%以上，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為10.3個(gè)月；4.8mg/kg劑量組中位PFS為8.4個(gè)月，超過40%的患者在接受治療后達(dá)到了疾病緩解，ORR為41.9%，DCR為95.3%，中位DoR為13.7個(gè)月，充分證明了SHR-A1811在HER2突變肺癌治療中的潛力和價(jià)值。

       維貝柯妥塔單抗

       樂普生物的EGFR ADC產(chǎn)品MRG003是國內(nèi)乃至全球臨床進(jìn)度最快的EGFR ADC。在2023年底已完成注冊(cè)臨床的入組，目前處于隨訪階段。公司預(yù)計(jì)在年內(nèi)將完成新藥申請(qǐng)（NDA）的申報(bào)，最快2025年獲批上市，有望成為國內(nèi)首個(gè)獲批的EGFR ADC。

       MRG003在ESMO2023會(huì)議上公布了最新臨床進(jìn)展，適應(yīng)癥包括頭頸癌、鼻咽癌等。鼻咽癌臨床數(shù)據(jù)顯示，MRG003治療鼻咽癌的IIa期臨床入組了61例患者，分為兩個(gè)劑量組（2.0mg/kg和2.3mg/kg）。兩個(gè)劑量組的客觀緩解率（ORR）分別為 39.3%和55.2%，疾病控制率（DCR）分別為71.4%和86.2%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）均為6.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為7.3個(gè)月和未成熟。嚴(yán)重副作用發(fā)生率為11.5%，沒有治療相關(guān)的死亡案例。

       頭頸癌臨床數(shù)據(jù)表明，MRG003治療頭頸癌的二期臨床入組了67例患者，分為兩個(gè)劑量組（2.0mg/kg和2.3mg/kg）。患者接受治療的中位數(shù)為2線，95.6%的患者接受過鉑類化療，76.1%的患者接受過PD-1/L1抗體治療，47.8%的患者接受過西妥昔單抗治療。在2.3mg/kg劑量組中，PD-1/L1抗體耐藥患者的客觀緩解率（ORR）為 43%，疾病控制率（DCR）為86%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為4.2個(gè)月，中位總生存期（mOS）為11.3個(gè)月。

       MRG003近期獲FDA授予快速通道資格，用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。此前MRG003的該適應(yīng)癥已獲得國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心授予的突破性治療藥物認(rèn)定及FDA孤兒藥資格認(rèn)證。

       MRG003是一種由EGFR靶向單克隆抗體與強(qiáng)效的微管抑制有效載荷一甲基澳瑞他汀E分子通過纈氨酸-瓜氨酸鏈接體偶聯(lián)而成的ADC，以高親和力特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，通過內(nèi)吞及溶酶體蛋白酶裂解后釋放強(qiáng)效的有效載荷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

       目前已經(jīng)在進(jìn)行一項(xiàng)III期研究，主要是關(guān)于MRG003與西妥昔單抗/甲氨蝶呤在這一適應(yīng)癥中的療效。從邏輯上講，到了III期臨床屬于臨門一腳，一步之遙。購買創(chuàng)新藥基本就是賭臨床預(yù)期，目前國內(nèi)尚無EGFR-ADC獲批，市場(chǎng)一片藍(lán)海。全球MRG003 類似的藥物也只有Cetuximab saratolacan（Akalux）在日本獲批上市，對(duì)比其二期臨床數(shù)據(jù)效果不及MRG003。

       Telisotuzumab vedotin

       Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一種針對(duì)c-Met的ADC，主要用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。該藥物由抗c-Met人源化單克隆抗體ABT-700通過纈氨酸 -瓜氨酸連接劑（ABT-700–vcMMAE）與細(xì)胞毒性單甲基奧瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)組成，以特異性和高親和力結(jié)合靶向表達(dá)c-Met的腫瘤細(xì)胞，并介導(dǎo)MMAE直接遞送至腫瘤細(xì)胞。

       2期LUMINOSITY研究招募了局部晚期/轉(zhuǎn)移性c-MetOE NSCLC患者，結(jié)果顯示：客觀緩解率（ORR）分別為c-Met高表達(dá)組34.6%，c-Met中等表達(dá)組22.9%，總體28.6%。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為c-Met高表達(dá)組9.0個(gè)月，c-Met中等表達(dá)組7.2個(gè)月，總體8.3個(gè)月。最常見的任何級(jí)別治療相關(guān)不良事件（TRAEs）包括周圍神經(jīng)病變（30%）、周圍水腫（16%）和疲勞（14%）。2例患者發(fā)生了5級(jí)TRAEs（間質(zhì)性肺病、呼吸衰竭）。

       泰朗妥昔單抗

       泰朗妥昔單抗（Loncastuximab tesirine）是由ADC Therapeutics開發(fā)的一款靶向CD19的ADC藥物，將抗CD19單克隆抗體與小分子藥物SG3199（吡咯并苯二氮雜二聚體（PBD）細(xì)胞毒素）偶聯(lián)在一起。PBD進(jìn)入細(xì)胞后通過與CD19結(jié)合，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放出的SG3199與DNA結(jié)合，使得DNA雙鏈產(chǎn)生交聯(lián)，阻斷DNA鏈的分離，破壞DNA的復(fù)制，以致腫瘤細(xì)胞死亡。

       一項(xiàng)在中國開展的針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的橋接關(guān)鍵2期OL-ADCT-402-001研究，中位隨訪8.5個(gè)月，顯示客觀緩解率（ORR）為51.6%，完全緩解率為23.4%，部分緩解率為28.1%；各亞組均獲得緩解，包括高危亞組。至首次緩解時(shí)間為41.0天。緩解患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.37個(gè)月，其中完全緩解和部分緩解的DOR 分別為10.22個(gè)月和6.08個(gè)月。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.96個(gè)月，中位總生存期（OS）為9.33個(gè)月，中位無復(fù)發(fā)生存期為6.37個(gè)月。沒有新的安全信號(hào)。

       ADC藥物獲批如黑暗中照亮希望的曙光

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，ADC藥物在2020-2022年銷售增速分別為50.66%、34.23%和43.88%，2022年銷售額達(dá)77.19億美元。其中，已上市的ADC中靶向HER2的兩款A(yù)DC藥物Enhertu和Kadcyla的銷售額最高，2023年銷售總額分別達(dá)24.56億美元和22.02億美元。據(jù)Evaluate最新報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)2028年相關(guān)的ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模將再翻兩倍，達(dá)到300億美元左右

       ADC藥物的獲批對(duì)于患者群體而言，恰似劃破黑暗夜空的希望曙光。對(duì)于那些在傳統(tǒng)治療模式下效果不佳或者已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的患者來說，ADC藥物的出現(xiàn)無疑為他們開辟了一條全新的治療路徑，極大地增加了他們戰(zhàn)勝癌癥病魔的機(jī)會(huì)。例如，眾多晚期癌癥患者在歷經(jīng)手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療手段的輪番 “轟炸” 后，病情依然難以得到有效控制，生命垂危之際，ADC藥物宛如 “生命的救星”，可能為他們帶來意想不到的轉(zhuǎn)機(jī)，不僅能夠顯著延長生存期，還能在一定程度上改善生活質(zhì)量，讓患者在與癌癥的艱苦斗爭(zhēng)中重拾信心與希望。

       從醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)宏觀發(fā)展的視角來看，ADC藥物的蓬勃興起宛如一股強(qiáng)勁的東風(fēng)，有力地推動(dòng)了整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的協(xié)同發(fā)展與創(chuàng)新升級(jí)。從上游的抗體研發(fā)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，到細(xì)胞毒性藥物的精心合成制備，再到中游的藥物偶聯(lián)技術(shù)創(chuàng)新突破，直至下游的臨床試驗(yàn)嚴(yán)謹(jǐn)開展、藥品規(guī)?；a(chǎn)與市場(chǎng)銷售推廣等各個(gè)環(huán)節(jié)，無一不在ADC藥物這一創(chuàng)新引擎的帶動(dòng)下煥發(fā)出新的活力與生機(jī)，實(shí)現(xiàn)了全方位的快速發(fā)展與進(jìn)步。這一新興領(lǐng)域的崛起不僅極大地促進(jìn)了制藥企業(yè)之間多元化的合作與激烈的競(jìng)爭(zhēng)，還如一塊強(qiáng)大的磁石般吸引了大量的資金、技術(shù)和高端人才源源不斷地涌入，從而形成了一個(gè)充滿創(chuàng)新活力與發(fā)展?jié)摿Φ尼t(yī)藥科技生態(tài)系統(tǒng)，加速了整個(gè)醫(yī)藥科技領(lǐng)域的創(chuàng)新與前進(jìn)步伐。

       在癌癥治療專業(yè)領(lǐng)域，ADC藥物的獲批無疑將成為推動(dòng)治療模式深度變革的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。它極大地豐富了腫瘤治療的“武器庫”，使得臨床醫(yī)生能夠依據(jù)患者的個(gè)體化差異，如腫瘤類型、基因突變情況、身體狀況等多方面因素，為患者量身定制更加精準(zhǔn)化、個(gè)性化的綜合治療方案。

       同時(shí)，ADC藥物的成功研發(fā)與獲批上市也將如同一面旗幟，激勵(lì)著更多的科研工作者深入探索腫瘤生物學(xué)的神秘奧秘，積極挖掘新的潛在靶點(diǎn)以及創(chuàng)新的治療機(jī)制，為最終攻克癌癥這一全球性醫(yī)學(xué)難題提供更多新穎的思路、方法與方向，助力人類在抗癌征程中取得更為輝煌的勝利。

       參考資料：

       1、各公司官網(wǎng)

       2、凱萊英藥聞、愛藥時(shí)空、中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤、CPHI制藥在線、聊聊血液

       3、國金證券、國泰君安證券、國聯(lián)證券、申宏萬源、民生證券