2024年11月21日，全球首 款HIF-2α抑制劑Belzutifan（貝組替凡，商品名：Welireg）在國內(nèi)正式獲批上市，為眾多罹患Von Hippel-Lindau（VHL）病相關(guān)腎細胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的患者帶來了新的治療方案。
默沙東在抗腫瘤領域不斷發(fā)力，從明星抗癌藥Keytruda進博會前在中國獲批，到抗PD-1單抗帕博利珠單抗新適應癥上市申請獲得批準，再到如今HIF -2α抑制劑在國內(nèi)獲批引發(fā)關(guān)注，均是其深耕抗腫瘤賽道結(jié)出的“碩果”。
來源：NMPA官網(wǎng)
HIF-2α抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀
HIF-2α抑制劑的作用機制主要在于抑制HIF-2α的轉(zhuǎn)錄和表達，從而阻斷其與下游靶基因的相互作用，減少腫瘤細胞的增殖和血管生成。HIF-2α在腎臟、肺和心臟等特定器官中表達，與HIF-1α相比，其調(diào)節(jié)的靶基因具有一定重疊性，但在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮截然相反的作用。HIF-2α的過度表達往往與多種惡性腫瘤的進展密切相關(guān)，特別是在腎細胞癌中，約90%的透明細胞RCC腫瘤中存在VHL基因的失活，導致HIF-2α的積累。
Belzutifan作為首 款獲批的HIF-2α抑制劑，具有顯著的優(yōu)勢和特點。其通過高效抑制HIF-2α的活性，能夠顯著降低腫瘤細胞的增殖速率，減少血管生成，從而達到抗腫瘤的效果。在聯(lián)合治療方面，默沙東抗腫瘤新藥與其他藥物聯(lián)合使用，展現(xiàn)出了令人矚目的治療效果。例如：美國食藥監(jiān)局FDA核準上市的PD-1明星抗癌藥Keytruda，在聯(lián)合阿西替尼、卡博替尼、IDO、樂伐替尼等藥物治療不同癌癥時，疾病控制率都有顯著提高。
默沙東的Belzutifan作為全球首 款HIF-2α抑制劑，在聯(lián)合卡博替尼治療晚期ccRCC研究中，疾病控制率（CR+PR+SD）為92.7%。這表明默沙東抗腫瘤新藥與其他藥物聯(lián)合使用，能夠發(fā)揮更好的治療效果。
在同類競品方面，目前市場上尚無其他HIF-2α抑制劑獲批上市，但已有多個藥物處于研發(fā)階段。例如，諾華制藥的DFF332、NiKang Therapeutics Inc的NKT-2152（與上海翰森合作開發(fā)）、Arrowhead Pharmaceuticals Inc的ARO-HIF2（基因療法）以及Arcus Biosciences Inc公司的AB-521等。在國內(nèi)，貝達藥業(yè)的BPI-452080也是一款備受關(guān)注的HIF-2α抑制劑。這些藥物的研發(fā)進展，將進一步豐富HIF-2α抑制劑的市場格局，為患者提供更多的治療選擇。
此外，HIF-2α抑制劑的研發(fā)和應用不僅局限于腫瘤領域。近年來，有研究表明HIF-2α抑制劑在治療肺動脈高壓（PAH）等血管性疾病方面也展現(xiàn)出潛在的治療價值。通過抑制HIF-2α的活性，可以逆轉(zhuǎn)PAH患者的嚴重血管重構(gòu)和右心衰。
HIF-2α抑制劑臨床表現(xiàn)
Belzutifan的臨床數(shù)據(jù)充分展示了其作為HIF-2α抑制劑的顯著療效和安全性。在臨床試驗中，針對罹患VHL相關(guān)性腎細胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者，Belzutifan展現(xiàn)出了顯著的治療成效。
在一項名為LITESPARK-005的三期臨床試驗中，Belzutifan與依維莫司（Afinitor）進行了對比研究。該試驗共招募了746名患者，隨機分配接受每天一次、每次120毫克的口服Belzutifan或每天一次、每次10毫克的口服依維莫司治療。結(jié)果顯示，與依維莫司相比，Belzutifan治療患者的無進展生存期（PFS）有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。此外，Belzutifan還在客觀反應率（ORR）方面取得了顯著改善。
另一項針對轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌（ccRCC）患者的臨床試驗也驗證了Belzutifan的療效。在這項試驗中，Belzutifan作為二線或二線以上治療藥物，顯著提高了患者的疾病控制率，并表現(xiàn)出良好的耐受性。這些數(shù)據(jù)進一步證實了Belzutifan在腎細胞癌治療中的潛在價值。
此外，新型HIF-2α抑制劑Casdatifan也在臨床試驗中展現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果。在一項針對轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌患者的1/1b期臨床試驗中，Casdatifan快速控制腫瘤生長，提高了疾病控制率，且耐受性可接受。這些數(shù)據(jù)為Casdatifan的未來臨床應用提供了有力支持。
HIF-2α抑制劑的臨床數(shù)據(jù)不僅展示了其顯著的療效，還驗證了其良好的安全性和耐受性。
HIF-2α抑制劑市場幾何？
從市場需求來看，腎癌是泌尿系統(tǒng)中較常見的惡性腫瘤，患者數(shù)量眾多。傳統(tǒng)治療手段如化療等效果有限，而靶向治療顯示出對晚期腎癌有更為顯著的療效，Belzutifan作為全球首 款獲批的HIF-2α抑制劑，其市場價值不言而喻。
默沙東公司在研發(fā)和推廣該藥物方面投入了大量資源，并獲得了顯著的回報。根據(jù)默沙東2023年財報顯示，Belzutifan的銷售額達到2.18億美元，增長率高達77.2%。這一數(shù)據(jù)充分展示了Belzutifan在市場上的強勁表現(xiàn)。作為一款創(chuàng)新藥物，Belzutifan在市場上享有較高的定價權(quán)。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)表明，部分地區(qū)該藥物40mg規(guī)格的零售價格在12-21萬人民幣之間，這為其銷售額的增長提供了堅實的基礎。
除了直接的經(jīng)濟效益外，Belzutifan的研發(fā)和上市還為默沙東帶來了重要的戰(zhàn)略價值。通過收購Peloton
Therapeutics公司，默沙東獲得了這款HIF-2α抑制劑的研發(fā)和生產(chǎn)權(quán)。這一收購不僅豐富了默沙東的腫瘤藥物管線，還為其在腎癌等腫瘤領域的深入研究提供了重要支持。
此外，Belzutifan的成功上市，也為默沙東在HIF-2α抑制劑領域樹立了良好的品牌形象和市場地位。隨著Belzutifan在國內(nèi)的獲批上市，其市場潛力將進一步釋放。中國作為全球最大的醫(yī)藥市場之一，對于抗腫瘤新藥的需求日益增長。
Belzutifan作為首 款獲批的HIF-2α抑制劑，除了治療腎細胞癌外，HIF-2α抑制劑還有望在肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。這將進一步推動HIF-2α抑制劑市場的發(fā)展，為制藥企業(yè)帶來更多的商業(yè)機會。
結(jié) 語
HIF-2α抑制劑作為近年來腫瘤研究領域的熱門靶點，該藥的獲批為腫瘤治療帶來了新的機遇，默沙東等制藥公司的持續(xù)研發(fā)投入也為腫瘤治療領域帶來了信心。隨著研究的不斷深入和市場的不斷擴大，HIF-2α抑制劑將成為抗腫瘤新藥領域的重要力量。
參考文獻：
1. 默沙東2023年財報
2. Choueiri TK, Garmezy B, Park SH, et al. Casdatifan in patients with previously treated clear cell renal cell carcinoma and other solid tumors: preliminary results from ARC-20, a phase 1, open-label, dose-escalation and expansion study. Presented at: 2024 EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 23-25, 2024; Barcelona, Spain.
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