最近，上海女子沙白在瑞士選擇安樂死的事件傳播甚廣。她離世前已因系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致腎衰竭，靠透析維持生命半年多。年初，沙白的系統(tǒng)性紅斑狼瘡第七次急性發(fā)病，并迅速累及腎臟，出現(xiàn)嚴(yán)重蛋白尿，全身水腫，頻繁又漫長(zhǎng)的透析一度剝奪了她正常生活的權(quán)利。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）是一種病因不明的慢性自身免疫性疾病，失控的免疫系統(tǒng)幾乎有可能攻擊身體內(nèi)所有的器官?；颊叱霈F(xiàn)的臨床癥狀可能各不相同，輕者表現(xiàn)出輕微的關(guān)節(jié)和皮膚病變，重者可能出現(xiàn)危及生命的腎臟、血液系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。
為何系統(tǒng)性紅斑狼瘡被稱為“不死的癌癥”？
根據(jù)《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國(guó)SLE人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬(wàn)人，對(duì)應(yīng)SLE患者達(dá)42.2萬(wàn)-98.6萬(wàn)人。大約70%至90%的狼瘡患者是育齡期女性，但是兒童（大多數(shù)是女孩）、老年男性和婦女，甚至新生兒也可能患病。狼瘡的發(fā)病分布于世界各地，與白種人相比，更常見于黑人和亞裔人群。
狼瘡的病因尚不清楚。少數(shù)情況下，使用某些藥物可導(dǎo)致狼瘡。藥物誘導(dǎo)的狼瘡?fù)ǔＴ谕Ｋ幒蟀Y狀消失。SLE患者體內(nèi)的抗體數(shù)量和種類多于其他疾病，這些抗體有時(shí)可能決定哪些癥狀會(huì)發(fā)展。然而，抗體的水平并不總是與患者癥狀成線性關(guān)系。
SLE存在臨床異質(zhì)性并且缺乏有診斷意義的特征或檢查，因此臨床診斷上存在一定的挑戰(zhàn)?；颊呖赡苤槐憩F(xiàn)出SLE的一部分臨床特征，這些特征可能與其他自身免疫性疾病、感染性疾病或血液系統(tǒng)疾病相似，從而增加了診斷難度。
SLE可呈現(xiàn)慢性病程，伴隨著反復(fù)發(fā)作，無(wú)癥狀期可能持續(xù)多年。日光照射、感染、手術(shù)或妊娠均可誘使疾病暴發(fā)。與過去相比，很多患者在較早期就可以被診斷出患有狼瘡，癥狀較輕并且得到了更好的治療。在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家，超過95%的患者可在確診后生存至少10年。
然而，狼瘡的發(fā)病過程不可預(yù)測(cè)，其預(yù)后的個(gè)體差異巨大。患有嚴(yán)重、活動(dòng)性狼瘡，影響腎臟或腦部，或引起肺出血的患者，應(yīng)立即治療。對(duì)于這些患者，即使接受治療，紅斑狼瘡最終可能還是會(huì)奪走人的生命，它的可怕之處同時(shí)也在于治療產(chǎn)生的副作用會(huì)極大降低患者的生存質(zhì)量。
紅斑狼瘡難治療、藥物副作用多，一直是全球醫(yī)學(xué)界的難題。上世紀(jì)60年代后，人們幾乎沒有發(fā)現(xiàn)什么新的治療手段。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的全球管線
SLE常用的治療藥物包括激素、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗瘧藥和生物制劑。傳統(tǒng)療法有毒副作用、骨髓抑制、感染等缺點(diǎn)。經(jīng)常規(guī)治療效果不佳或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為顯著地提升緩解率。
隨著我們對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制研究的深入，越來(lái)越多的特異性免疫抑制劑問世，包括生物制劑和小分子化合物抑制劑。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，目前全球有近400個(gè)SLE藥物處于研發(fā)的不同階段。其中，中國(guó)藥企有近200個(gè)藥物，可謂占據(jù)了研發(fā)前沿的半壁江山。
圖1. 全球SLE研發(fā)管線靶點(diǎn)分布，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)
圖2. 全球SLE研發(fā)藥物類型統(tǒng)計(jì)，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)
榮昌生物的泰它西普是一種抗體融合蛋白藥物分子，通過同時(shí)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)細(xì)胞因子的過度表達(dá)，“雙管齊下”阻止B細(xì)胞的異常分化和成熟，從而治療B細(xì)胞介導(dǎo)的SLE等一系列自身免疫性疾病。泰它西普于2021年在中國(guó)獲批SLE適應(yīng)癥，憑借優(yōu)異的療效有望繼續(xù)在海外市場(chǎng)脫穎而出。
恒瑞醫(yī)藥的SHR0302（艾瑪昔替尼）是一種高選擇性JAK1抑制劑，可通過抑制JAK1信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應(yīng)，目前口服片劑和外用軟膏兩種劑型正在進(jìn)行多種適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。并已于2023年12月獲批開展SLE臨床試驗(yàn)。
康諾亞的CM313是一款靶向CD38的人源化單克隆抗體，其用于治療SLE的臨床研究正處于Ib/IIa期，用于其他免疫性疾病的試驗(yàn)也在招募中。
康緣藥業(yè)的KYS202002A是一種全人源抗CD38單克隆抗體，于2023年8月獲得成人SLE適應(yīng)癥的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》。
諾誠(chéng)健華的奧布替尼是高度選擇性新型BTK抑制劑，脫靶效應(yīng)低，擁有更好的療效和安全性。其用于治療SLE的試驗(yàn)正處于IIb期，預(yù)計(jì)于2024年完成患者入組。
藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（CD19 CAR-T）為首 款中國(guó)自主開發(fā)的、獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品，全球第六款獲批的CAR-T產(chǎn)品。2023年4月，其治療中重度難治性SLE的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。
來(lái)自藝妙神州的最新進(jìn)展
2024年10月28日，北京藝妙神州醫(yī)藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱“藝妙神州”）宣布，用于治療SLE的新一代CAR-T藥物ZM001注射液獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書。截至目前，全球范圍尚無(wú)CAR-T藥物獲批上市用于治療SLE。
ZM001注射液通過特異性清除SLE患者體內(nèi)的B細(xì)胞，抑制體內(nèi)自身抗體的產(chǎn)生，緩解臟器中免疫復(fù)合物的沉積，并能夠使機(jī)體重建正常的B細(xì)胞，進(jìn)而緩解紅斑狼瘡癥狀，且可以維持長(zhǎng)期療效。
在此前進(jìn)行的臨床前研究中，ZM001展現(xiàn)出了快速清除B細(xì)胞的能力且療效持續(xù)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率極低，上市后有望為廣大的SLE患者提供全新的治療選擇。
結(jié) 語(yǔ)
SLE是一種機(jī)制復(fù)雜的自身免疫性疾病，目前尚無(wú)根治方法，且現(xiàn)有的獲批療法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者需求。這種疾病無(wú)論對(duì)個(gè)人還是社會(huì)，都造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。希望國(guó)內(nèi)外的藥企和科學(xué)家們可以爭(zhēng)取早日為廣大SLE患者帶來(lái)新的治療希望。
參考資料：
1. 默沙東診療手冊(cè)家庭版/骨、關(guān)節(jié)及肌肉疾病/結(jié)締組織自身免疫病/系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)
2. 成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)和診斷, 2023-06-16, UpToDate, Inc.
3. Global Lupus Drugs Market $4.2 Billion by 2031, March 27, 2024, iHealthcareAnalyst, Inc.
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