“智能型”納米藥：我有100種手段“送藥上靶”

       納米藥物設(shè)計的主要潛在機制是增強滲透保留（the enhanced permeability and retention effect，EPR）效應(yīng)，這被認(rèn)為是藥物遞送領(lǐng)域的“皇家大門”。

       然而，近期的多項研究表明：由于實驗室中用于研究EPR效應(yīng)的模型與人類癌癥有很大的不同，納米藥物在臨床上幾乎不能提高療效。

       因此，研究人員努力在提高EPR效應(yīng)或減輕抗EPR效應(yīng)特征方面進行了嘗試，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腫瘤異常微環(huán)境和刺激響應(yīng)型納米藥物等多功能納米藥物等改善遞送的策略，在增強抗癌藥物遞送系統(tǒng)方面顯示出了有希望的結(jié)果。

       傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)（conventional drug delivery systems，CDDSs）中藥物的非特異性分布和不可控釋放，促使了“智能型”藥物遞送系統(tǒng)（smart drug delivery systems，SDDSs）的應(yīng)運而生。

       “智能型”藥物載體能夠提高藥物體內(nèi)生物利用度、降低毒副作用，受到了廣泛關(guān)注。

       “智能型”藥物載體的設(shè)計主要圍繞著實現(xiàn)2個目標(biāo)：提高藥物對不同組織的靶向性，以及控制藥物的釋放曲線和釋放速率。

       這些“智能型”藥物載體在常規(guī)藥物載體如脂質(zhì)體、膠束、介孔二氧化硅納米粒子、樹狀大分子、金納米粒子、超順磁性氧化鐵納米粒子、碳納米管和量子點等基礎(chǔ)上，通過附加新的調(diào)釋機制，能夠表現(xiàn)出對外界或內(nèi)部刺激信號的響應(yīng)，自身結(jié)構(gòu)/性能發(fā)生宏觀變化（包括物理狀態(tài)、形狀、溶解度、溶劑相互作用、親水親油平衡和導(dǎo)電性等方面的變化），從而以更可控的方式將有效荷載藥物釋放到特定的部位，以提高治療效率，減少不良反應(yīng)，即實現(xiàn)被環(huán)境刺激激活，自我調(diào)節(jié)、綜合感知與監(jiān)測。

       根據(jù)藥物載體響應(yīng)以發(fā)揮預(yù)期效果所需的刺激類型不同，本文綜述了“智能型”藥物載體調(diào)釋新機制的研究進展以及在藥物靶向和緩控釋方面的應(yīng)用。

       1、內(nèi)源刺激響應(yīng)型

       內(nèi)源刺激響應(yīng)型藥物載體，是指在正常組織和血液中保持載體和藥物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，減輕對正常組織的傷害，可特異性響應(yīng)病理組織體溫高、pH值低、高還原電勢、酶濃度不同等生物學(xué)差異，靶向病理組織并可控釋放藥物，提高療效。

       1.1 溫度響應(yīng)型

       內(nèi)源性溫度響應(yīng)型載體是指在生理溫度（37℃）附近保持有效載荷，在炎癥、惡性腫瘤等病理環(huán)境下，病理組織的溫度比正常組織高，溫度響應(yīng)型載體能夠識別溫度的變化并被激活。

       溫度響應(yīng)型藥物載體通常由熱敏聚合物（TSPs）構(gòu)成，常用的TSPs有聚（N，N-二乙基丙烯酰胺）、聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）、聚（N-乙烯基烷基酰胺）、聚（N-乙烯基己內(nèi)酰胺）、普朗尼克、磷腈衍生物、多糖衍生物等。

       這類材料，能夠在接近體溫時表現(xiàn)出溫度依賴性和可逆的凝膠膨脹收縮或膠束解體等結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變控制了藥物的釋放速率，同時保持了物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物活性。

       PNIPAAm大分子側(cè)鏈上同時有親水性酰胺基和疏水性的異丙基，臨界溶液溫度（LCST）較低（約為32℃），接近體溫。

       Meisam等制備了一種由有序介孔碳（CMK3）和熱敏聚合物PNIPAAm構(gòu)成的溫度響應(yīng)型智能藥物載體，與對照組（不含PNIPPAm）相比，隨著溫度從4℃升高到37℃，藥物釋放速率迅速增加超過3倍。

       Kim等以脂肪組織中的人α-彈性蛋白為原料，制備了熱響應(yīng)的自組裝PEG化的人α-彈性蛋白（the PEGylated human alpha-elastin nanoparticles，PhENPs）。

       PhENPs顯示出一種熱敏相變，在臨界溫度（32℃）以上迅速形成平均直徑330nm的納米粒子，利用這一特性，只需在水溶液中低溫混合，然后加熱至生理溫度，即可包埋大量的胰島素[包封率（EE）：74.9%]和牛血清白蛋白（EE：60.8%），為可注射蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)中的多種應(yīng)用提供了機會。

       此外，溫度響應(yīng)型藥物載體還廣泛應(yīng)用于低細(xì)胞毒性抗菌材料的研究。

       1.2 pH響應(yīng)型

       傳統(tǒng)pH響應(yīng)型載體主要是基于胃（pH≈2）和腸道（pH≈7）pH的差異，目前靶向?qū)嶓w瘤的pH響應(yīng)型藥物載體得到廣泛研究。

       由于“Warburg”效應(yīng)，腫瘤組織和正常組織pH值有很大差異，腫瘤細(xì)胞胞外pH值（約為6.0）低于正常細(xì)胞胞外pH值（約為7.4），同時，腫瘤細(xì)胞內(nèi)pH值略高于正常細(xì)胞，而且腫瘤細(xì)胞內(nèi)各細(xì)胞器之間的pH值也有很大懸殊。

       因此，pH響應(yīng)型載體被廣泛用于靶向腫瘤藥物遞送的研究。

       pH響應(yīng)型聚合物常被用來制備藥物載體，大致可分為含羧酸基團、磺酸基團的陰離子聚合物和含胺基、吡啶、咪唑基團的陽離子聚合物。

       這些pH響應(yīng)聚合物可以自組裝形成各種納米結(jié)構(gòu)，包括核殼膠束結(jié)構(gòu)、膠束/反膠束、空心微球、囊泡等復(fù)雜結(jié)構(gòu)，通過表面活性、鏈構(gòu)象、溶解度和構(gòu)型等結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化來響應(yīng)pH的變化，進而在靶部位控釋藥物。

       此外，還可以在聚合物鏈或聚合物與藥物的連接中引入腙鍵、酰胺鍵、縮醛和縮酮鍵等pH敏感鍵，通過pH響應(yīng)的鍵斷裂，促使藥物釋放。

       研究已證實，pH值是一種有效的生理特性，可用于機體病理條件的智能藥物遞送。

       Wang等制備了3種不同交聯(lián)度的殼聚糖交聯(lián)聚丙烯酸pH響應(yīng)水凝膠，發(fā)現(xiàn)交聯(lián)程度和溶液pH值決定了這些水凝膠的溶脹行為和溶脹時間的依賴性，負(fù)載水凝膠釋放阿莫西林和美洛昔康的速率隨著pH值的增加而增加。

       此外，一些無機納米材料（鈣納米粒子、金屬氧化物、石墨烯氧化物）和pH敏感肽也被用于研發(fā)制備適宜的智能藥物載體。

       Carole等利用pH響應(yīng)型單分散二氧化硅微球（mesoporous silicananoparticles，MSNs）作為藥物遞送載體，成功將抗癌免疫抑制劑R848靶向遞送到抗原提呈細(xì)胞（antigen presentation cells，APCs）中，有效激活免疫細(xì)胞。

       這種納米載體配有生物素-親和素帽，在環(huán)境pH值為5.5及以下時，能夠有效刺激釋放R848。此外，該MSNs系統(tǒng)能夠同時遞送模型抗原OVA和佐劑R848，進而可以增強抗原特異性T細(xì)胞響應(yīng)，是一種很有應(yīng)用前景的癌癥疫苗的載體，見圖1。

圖1 pH響應(yīng)的介孔二氧化硅納米顆粒用于遞送瑞喹莫德以增強局部免疫應(yīng)答示意圖

       1.3 氧化還原響應(yīng)型

       氧化還原響應(yīng)型載體主要響應(yīng)的是細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH）依賴系統(tǒng)。

       GSH是細(xì)胞內(nèi)的主要還原物質(zhì)，據(jù)報道，GSH在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境約2~10mmol·L-1，在細(xì)胞外基質(zhì)中約為2~10μmol·L-1，細(xì)胞內(nèi)外GSH濃度相差1000倍以上，這提供了一種細(xì)胞內(nèi)靶向藥物遞送機制。

       此外，腫瘤組織內(nèi)GSH濃度比正常組織高4倍，氧化還原電位的差異是腫瘤靶向治療的潛在靶點。

       基于還原響應(yīng)的“智能型”藥物載體通常含有二硫鍵和二硒鍵，高濃度的GSH可以破壞二硫鍵，使藥物迅速釋放。這些二硫鍵主要用作連接劑和交聯(lián)劑，連接聚合物主鏈與藥物。

       基于氧化反應(yīng)的載體機制是響應(yīng)病理組織活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，ROS（一般為H2O2和-OH自由基）的水平與腫瘤、動脈硬化、心臟和神經(jīng)損傷及炎癥等病理狀態(tài)都有關(guān)。像腫瘤等其他病理條件，ROS水平比正常組織高出1~100倍。

       目前，已有多種材料用于研究氧化還原響應(yīng)型載體。Yu等報道了對納米結(jié)構(gòu)、形態(tài)和組成可調(diào)的介孔有機硅納米粒（mesoporous organosilica nanoparticles，MONs）的研究（見圖2）。

圖2 氧化還原響應(yīng)型介孔有機硅納米顆粒（MONs）

       利用MONs中二硫鍵的引入，實現(xiàn)了納米粒子的氧化還原響應(yīng)，制備的MONs在還原性環(huán)境（10mmol·L-1 GSH）中24h后被降解，7d后其大小被減小到5nm以促進腎清除。

       在GSH存在下，還原性微環(huán)境觸發(fā)MONs的生物降解，誘導(dǎo)MONs同時釋放還原性抗癌藥物，48h內(nèi)藥物釋放達(dá)到75%，實現(xiàn)腫瘤特異性藥物遞送。

       1.4 酶響應(yīng)型酶響應(yīng)型

       智能藥物載體，是一類特殊的生物響應(yīng)性智能高分子材料。酶的表達(dá)和活性的失調(diào)，是許多疾病病理學(xué)的基礎(chǔ)。利用這些酶在炎癥或腫瘤部位的生物催化作用，可以實現(xiàn)酶介導(dǎo)的藥物釋放。

       攜帶有效載荷的納米載體，通過包封或共價鍵，將藥物通過位點特異性酶解在靶位點釋放。

       大多數(shù)酶可在溫和的條件下（低溫、中性pH值和緩沖水溶液）催化化學(xué)反應(yīng)，所以利用酶作為觸發(fā)器很有優(yōu)勢，此外，酶也可以對底物表現(xiàn)出特殊的選擇性，允許特定、復(fù)雜、生物誘導(dǎo)的化學(xué)反應(yīng)。

       據(jù)報道，磷脂酶、蛋白酶、氧化還原酶、糖苷酶和脂肪酶是智能藥物載體中利用的典型酶，通過共價連接或物理封裝，包括交聯(lián)基質(zhì)、自組裝系統(tǒng)或籠狀多孔結(jié)構(gòu)，可將藥物加載到納米材料中。

       藥物載體可以被酶激活，以暴露靶向配體，以便隨后內(nèi)化到特定細(xì)胞中。此外，酶可以促進特定產(chǎn)物的產(chǎn)生，例如酸性環(huán)境，促進藥物從載體中釋放。

       基于葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GOx）催化機制的載體是一種重要的胰島素智能閉路載藥體系，能夠?qū)⑵咸烟菨舛葯z測與胰島素釋放有機結(jié)合在一起。

       GOx是一種葡萄糖專屬催化酶，它通過消耗氧氣將葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸和H₂O₂，同時也使得催化區(qū)域內(nèi)的pH值下降，在葡萄糖水平的診斷和給藥中有所應(yīng)用。

       顧臻團隊制備了基于GOX催化機制的pH響應(yīng)型、H₂O₂響應(yīng)型、乏氧環(huán)境響應(yīng)型胰島素載體。近期，該團隊根據(jù)GOx和辣根過氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）在異常高的葡萄糖水平下的級聯(lián)酶促反應(yīng)引起的3，3'，5，5'-四甲基聯(lián)苯胺（TMB）的顯色，研制了一種成本低、便攜、用于檢測小鼠高血糖的經(jīng)皮比色微針貼片。

       1.5 其他內(nèi)源性響應(yīng)型

       除了上述類型外，內(nèi)源性刺激型藥物遞送系統(tǒng)還有響應(yīng)疾病狀態(tài)下特定生物分子、腫瘤細(xì)胞內(nèi)高ATP濃度等。

       2、外源刺激響應(yīng)型

       2.1 溫度響應(yīng)型

       與內(nèi)源性響應(yīng)型藥物載體不同，外源性溫度響應(yīng)型智能藥物載體是接受外界環(huán)境的刺激觸發(fā)，它需要外部供應(yīng)熱源（近紅外光、超聲、磁場等）來提高藥物釋放，并且對身體的生理溫度變化不敏感。

       近日，Xi等報道發(fā)現(xiàn)減毒沙門菌靜脈注射后，可以在各種實體瘤中增殖并引起腫瘤血栓形成，通過光聲成像觀察到6種類型的腫瘤都會變成深色，具有強烈的近紅外吸收。

       在激光照射下，細(xì)菌感染的腫瘤可以被有效地消融。此外，這種基于細(xì)菌的光熱療法（photothermal therapy，PTT）由于具有免疫刺激功能，可以抵抗再發(fā)的腫瘤。

       該研究表明細(xì)菌本身可以作為腫瘤特異性溫度PTT試劑，使光免疫療法能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，見圖3。

圖3 基于細(xì)菌的光熱療法（PTT）示意圖

       2.2 光響應(yīng)型

       光響應(yīng)型載體具有生物相容性、可生物降解、光源清潔易獲得、遠(yuǎn)程操作性強、響應(yīng)精準(zhǔn)迅速等優(yōu)點，為SDDSs的發(fā)展開辟了一條新的途徑。

       光響應(yīng)型藥物載體可通過光源刺激開關(guān)、改變波長、照射時間等，結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆變化，以脈沖形式釋放藥物。

       光響應(yīng)型載體主要由光敏聚合物構(gòu)成，通常含有偶氮苯、螺吡喃、二芳基乙烯、三苯基甲烷、疊氮萘醌、肉桂酸酯、香豆素等感光基團。主要通過3個機制實現(xiàn)光觸發(fā)光療法：①光誘導(dǎo)疏水性親水性轉(zhuǎn)變。②光裂解反應(yīng)。③PTT。

       這種無創(chuàng)的藥物遞送方法響應(yīng)于特定波長的光照，依賴于一次性或可重復(fù)的開關(guān)藥物釋放過程。

       考慮到安全性和易得性，250~380nm的紫外光和700~900nm的近紅外線常被用于誘導(dǎo)光響應(yīng)。

       在光觸發(fā)疏水性親水性轉(zhuǎn)變機制中，Aibani等利用螺吡喃（閉環(huán)、無色、疏水）在紫外光照射下轉(zhuǎn)變?yōu)椴炕ㄇ啵ㄩ_環(huán)、有色、親水）的性質(zhì)，采用簡單的自組裝工藝，分別制備了基于螺吡喃的光響應(yīng)中空介孔二氧化硅（HMS）納米粒子和膠束（見圖4），同時通過FRET機制實現(xiàn)了在藥物釋放方面的實時監(jiān)測，光觸發(fā)釋放與熒光讀出一起實現(xiàn)藥物釋放過程的量化。

圖4 基于螺吡喃-部花青光致變色二聯(lián)體的物理化學(xué)變化來調(diào)控藥物釋放示意圖

       2.3 超聲響應(yīng)型

       超聲響應(yīng)型藥物載體應(yīng)用于腫瘤診療，主要是基于超聲的熱效應(yīng)和聲空化效應(yīng)，其中作為智能藥物載體主要是基于超聲的聲空化效應(yīng)。

       超聲響應(yīng)型智能藥物遞送系統(tǒng)對來自外部超聲波設(shè)備的微小振動進行響應(yīng)，從而讓藥物釋放，是一種廣泛適用、無創(chuàng)、經(jīng)濟有效的給藥方式。

       超聲空化效應(yīng)觸發(fā)藥物釋放是由聲場中的氣泡震蕩和氣泡塌陷實現(xiàn)的，通過這些微泡的內(nèi)爆釋放藥物，同時促使腫瘤組織的脈管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞壁間隙擴大，對腫瘤致密的組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一定的影響，通過調(diào)諧頻率、無電離輻射和暴露時間來調(diào)節(jié)組織穿透深度，從而協(xié)助藥物載體在腫瘤實質(zhì)組織的滲透和滯留。

       超聲波輔助處理的另一個優(yōu)點，是增強了不可降解聚合物的滲透，加速了可降解聚合物的降解。

       超聲響應(yīng)藥物載體在腫瘤化療領(lǐng)域已經(jīng)進行了非常廣泛的研究。Wei等設(shè)計了一種基于聚環(huán)氧乙烷-聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-聚甲基丙烯酸甲氧基乙酯嵌段共聚物（PEO-b-P（DEA-stat-MEMA））的超聲和pH響應(yīng)性高分子材料（見圖5）。

圖5 可有效進行腫瘤治療的新型超聲響應(yīng)性多聚體囊泡示意圖

       體外實驗證實了多聚體具有良好的內(nèi)含體逃逸能力、按需釋藥行為、低細(xì)胞毒性和較高的細(xì)胞內(nèi)釋放效率。體內(nèi)抗腫瘤試驗表明，在超聲作用下，這些超聲響應(yīng)的多聚體可加速釋放抗癌藥物。

       Baghbani等開發(fā)了多功能智能姜黃素載殼聚糖/全氟己烷納米液滴，用于超聲造影成像和按需給藥。頻率為1MHz、2W·cm-2的超聲波作用4min，可使姜黃素從最佳處方（Cur-NDs-2）中釋放63.5%，在影像引導(dǎo)腫瘤治療中具有巨大的應(yīng)用潛力。

       2.4 磁響應(yīng)型

       磁響應(yīng)智能藥物遞送，是對靶點的時間和空間控制上的又一個無創(chuàng)途徑。磁響應(yīng)載體是將磁性納米顆粒經(jīng)過表面修飾后再與藥物結(jié)合形成的穩(wěn)定的藥物載體系統(tǒng)。

       通常在外部施加的磁電流下，部分具有金屬物質(zhì)的相關(guān)磁響應(yīng)載體會發(fā)生靶向、產(chǎn)熱和形狀改變。與其他刺激響應(yīng)系統(tǒng)相比，響應(yīng)時間快是它的突出優(yōu)勢。

       磁響應(yīng)型納米藥物載體的核心是磁性納米粒子，相比于其他磁性納米粒子，F(xiàn)e₃O₄納米粒子易形成超順磁性。

       由于制作簡單，對正常組織和細(xì)胞毒副作用小，且能被靶向性配體分子、聚合物分子、脂質(zhì)體等修飾，基于超順磁Fe₃O₄的磁響應(yīng)型納米藥物載體已經(jīng)發(fā)展為藥物遞送系統(tǒng)中的一個重要成員。

       Jiang等制備了負(fù)載氧化鐵納米顆粒的牛血清白蛋白（Fe₃O₄/BSA），磁性可調(diào)。顆粒可內(nèi)化為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs），在外加磁場作用下，顆粒的釋放明顯減慢，在恒定靜磁場條件下，F(xiàn)e3O4/BSA顆粒的攝取顯著增強了靜磁場下MSCs的成骨分化，此結(jié)果表明了磁操控干細(xì)胞分化的潛在方法。

       3 多重刺激響應(yīng)型

       盡管上述單一刺激響應(yīng)型可作為獨立的控制藥物釋放的載體，但為了獲得更好的特異性和靈活性以適應(yīng)機體中眾多影響因素，多重刺激響應(yīng)型藥物載體逐漸成為目前醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點，其中pH/溫度、pH/氧化、溫度/還原刺激組合的智能載體受到了廣泛關(guān)注。

       Oroojalian等合成了熱響應(yīng)性聚（N-異丙基丙烯酰胺）阿霉素（PNIPAM-DOX）水凝膠，并將其負(fù)載到pH響應(yīng)性聚乙二醇-2，4，6-三甲氧基亞芐基季戊 四醇碳酸酯（PEG-PTMBPEC）聚合物中，以制備一種智能的熱/pH響應(yīng)性藥物傳遞系統(tǒng)（見圖6）。

圖6 由PNIPAM-DOX負(fù)載的熱/pH反應(yīng)性聚合體控制DOX釋放示意圖

       體內(nèi)釋放評價表明，多聚體制劑的DOX釋放具有pH依賴性，在37℃時，由于PNIPAM-DOX偶聯(lián)物在pH響應(yīng)性聚合體內(nèi)部的凝膠化，藥物釋放速率顯著降低。

       與自由DOX治療組相比，經(jīng)靜脈或瘤內(nèi)注射的單次給藥系統(tǒng)對小鼠腫瘤生長有明顯抑制作用。

       此外，用多聚體制劑治療，在重要器官的病理改變、存活率和體重減輕方面沒有引起任何系統(tǒng)性毒性。

       晚期腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）表達(dá)較低的黑色素瘤患者對PD-1/PD-L1阻斷治療的響應(yīng)較差。表觀遺傳調(diào)節(jié)劑如低甲基化的藥物（hypomethylation agents，HMAs）可通過誘導(dǎo)TAA表達(dá)來增強抗腫瘤的免疫反應(yīng)。

       Ruan等將抗PD1抗體（aPD1）裝入pH敏感的碳酸鈣納米顆粒（CaCO₃，NPs）中，再與Zebularin（Zeb，一種HMAs）一起封裝在對ROS敏感的水凝膠中，構(gòu)建了一個雙生物響應(yīng)性水凝膠（Zeb-aPD1-NPs-gel），它可以對腫瘤微環(huán)境（the tumor microenvironment，TME）中的酸性pH和ROS做出響應(yīng)。

       結(jié)果表明，該聯(lián)合治療材料可以提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性，并具有逆轉(zhuǎn)免疫抑制性TME的作用，進而有效抑制B16F10-黑素瘤小鼠的腫瘤生長，延長其生存的時間。

       4 結(jié)語與展望

       隨著藥劑學(xué)、材料學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，各種“智能型”藥物載體得到了廣泛研究，“智能型”藥物載體將在未來的診療中發(fā)揮巨大潛能。

       然而，這些納米載體缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的制造方法、毒性評估經(jīng)驗以及臨床前和臨床研究的明確相關(guān)性。

       因此，智能藥物載體應(yīng)在未來的研究中，應(yīng)重視設(shè)計優(yōu)化或?qū)ふ腋《拘浴⒏呱锵嗳菪缘亩嘀仨憫?yīng)型智能載體，在動物模型和患者體內(nèi)進行廣泛的毒理學(xué)研究，以病理部位為靶點，嘗試提出簡單和直接的劑型配方，以及合理、易于轉(zhuǎn)化入臨床和廣泛適用的策略，使藥物載體真正成為臨床現(xiàn)實的“智能”部分。

       來源：《中國新藥雜志》2021年第30卷第21期、銘研醫(yī)藥

       原標(biāo)題：《“智能型”藥物載體調(diào)釋新機制研究進展》

       作者：范月月，郝文艷，張沙莎，楊陽，高春生（河南大學(xué)藥學(xué)院，軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院）