諾和諾德再下一城，長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素迎來收獲季節(jié)

       近日，CDE官網(wǎng)顯示，諾和諾德帕西 生長(zhǎng)素注射液（Sogroya）的上市申請(qǐng)已獲受理。Sogroya的活性藥物成分為somapacitan，其是一種人生長(zhǎng) 激素（hGH）的長(zhǎng)效類似物。

       據(jù)諾和諾德2023年年報(bào)，截止2023年底，Sogroya已經(jīng)在全球五個(gè)國(guó)家上市。此次在國(guó)內(nèi)審批獲得進(jìn)展，成為諾和諾德在生長(zhǎng) 激素市場(chǎng)角逐的關(guān)鍵。同時(shí)，生長(zhǎng) 激素的技術(shù)迭代也再次引起業(yè)內(nèi)關(guān)注。

       Somapacitan的優(yōu)勢(shì)，年化生長(zhǎng)高度11.2厘米

       作為一種hGH的長(zhǎng)效類似物，Somapacitan由天然的hGH經(jīng)過修飾，來增強(qiáng)其與血漿白蛋白（albumin）的結(jié)合。諾和諾德采用了已應(yīng)用于延長(zhǎng)胰島素、GLP-1半衰期方面將近20年的蛋白質(zhì)技術(shù)，使Somapacitan適合每周一次給藥。

       2020年8月28日，Somapacitan獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人生長(zhǎng) 激素缺乏癥（AGHD），成為首 款獲FDA批準(zhǔn)的用于治療AGHD的長(zhǎng)效制劑。2023年4月，Somapacitan獲FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大了適應(yīng)癥，用于治療2.5歲及以上兒童的生長(zhǎng) 激素缺乏癥，成為首 款獲FDA批準(zhǔn)用于兒童和成人生長(zhǎng) 激素缺乏癥(GHD)的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素。

       2021年6月，諾和諾德在中國(guó)啟動(dòng)了somapacitan治療因生長(zhǎng) 激素分泌不足而導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢的兒童患者的III期研究，并于2024年1月完成。該研究旨在中國(guó)生長(zhǎng) 激素缺乏癥兒童中比較somapacitan每周一次給藥，與短效生長(zhǎng) 激素Norditropin（諾澤）每日一次給藥的有效性和安全性。

       在此前的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期研究REAL4研究中，評(píng)估了somapacitan治療青春期前兒童生長(zhǎng) 激素缺乏癥的療效與安全性。REAL4研究中患者按2:1隨機(jī)分配，分別接受每周皮下注射0.16 mg/kg somapacitan（n=132）或每天皮下注射0.034 mg/kg norditropin（n=68）。結(jié)果顯示，接受每周一次somapacitan治療的患者年化生長(zhǎng)高度為11.2cm/年，與接受每日一次Norditropin治療的患者年化生長(zhǎng)高度為11.7cm/年相比沒有顯著差異，達(dá)到了非劣效的主要終點(diǎn)。安全性方面，somapacitan耐受性良好，與norditropin相比，具有相似的安全性和耐受性。

       Somapacitan的成功使得長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素（LAGH）成為技術(shù)迭代方向。

       LAGH研發(fā)現(xiàn)狀

       據(jù)了解，GHD是一種罕見病，可發(fā)生于兒童和成人，不過成人GHD與兒童GHD的臨床表現(xiàn)略有不同。生長(zhǎng) 激素（GH）作為人體腦垂體前葉分泌的一種肽類 激素，能促進(jìn)人體骨骼、內(nèi)臟和全身生長(zhǎng)，還對(duì)人體糖代謝、脂代謝以及免疫力等有調(diào)節(jié)作用，在生長(zhǎng)發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用，因此，GH替代療法已成為治療GHD的一種主要療法。

       自1958年，hGH首次應(yīng)用以來，生長(zhǎng) 激素經(jīng)歷了5代發(fā)展。當(dāng)前市場(chǎng)在售的生長(zhǎng) 激素類型包括短效生長(zhǎng) 激素（粉針劑）、短效生長(zhǎng) 激素（水針劑），以及長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素（水針劑）三種。其中，長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素因用藥頻次低，僅需一周一次，發(fā)展前景可觀。因此，生長(zhǎng) 激素市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，已聚焦在長(zhǎng)效劑型。

       目前全球共有4款用于治療兒童生長(zhǎng) 激素缺乏癥（PGHD）的LAGH上市銷售，除諾和諾德的Somapacitan外，還有丹麥生物制藥公司Ascendis Pharma的隆培促 生長(zhǎng)素、輝瑞的Somatrogon和金賽的聚乙二醇重組人生長(zhǎng) 激素注射液。

       Ascendis的隆培促 生長(zhǎng)素（Lonapegsomatropin）于2021年8月在美國(guó)上市，2022年在歐洲上市，是全球唯一采用"暫時(shí)連接"專利技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)的人生長(zhǎng) 激素前藥，其作用機(jī)制與其它技術(shù)的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素類似物不同，每周一次給藥后，隆培促 生長(zhǎng)素可以實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)以可控的方式緩慢釋放未經(jīng)修飾的人生長(zhǎng) 激素，其釋放出的生長(zhǎng) 激素與人體分泌的內(nèi)源性生長(zhǎng) 激素結(jié)構(gòu)一致，且生物活性、作用機(jī)制和生理分布均與目前廣泛使用的生長(zhǎng) 激素日制劑相同，確保了隆培促 生長(zhǎng)素的安全性及有效性。

       據(jù)Ascendis財(cái)報(bào)，隆培促 生長(zhǎng)素的2023年銷售額達(dá)到1.79億歐元，同比增長(zhǎng)397%，Ascendis預(yù)計(jì)2024年全年收入有望達(dá)到2.2-2.4億歐元。

       輝瑞的Somatrogon是一款每周注射一次的長(zhǎng)效人類生長(zhǎng) 激素類似物，于2023年6月獲FDA批準(zhǔn)用于治療3歲以上因?yàn)閮?nèi)源性生長(zhǎng) 激素分泌不足導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢的兒童患者。

       Somatrogon是利用合作公司OPKO Health專有的C末端肽段（CTP）長(zhǎng)效技術(shù)構(gòu)成的一個(gè)新分子實(shí)體。Somatrogon在一段天然生長(zhǎng) 激素序列的C和N末端分別加上了2個(gè)和1個(gè)來自人類絨毛膜促性腺激素（HCG）β亞基的CTP拷貝，使其半衰期得以延長(zhǎng)。在III期臨床研究中，接受Somatrogon治療12個(gè)月時(shí)，Somatrogon組的年身高增長(zhǎng)速度為10.12厘米/年，活性對(duì)照組為9.78厘米/年。

       國(guó)內(nèi)長(zhǎng)春金賽藥業(yè)的聚乙二醇重組人生長(zhǎng) 激素注射液（商品名：金賽增），于2014年1月在中國(guó)獲批上市，適應(yīng)癥為內(nèi)源性生長(zhǎng) 激素缺乏所引起的兒童生長(zhǎng)緩慢。2024年8月，金賽增的適應(yīng)癥擴(kuò)大至內(nèi)源性生長(zhǎng) 激素缺乏所引起的兒童生長(zhǎng)緩慢，先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）所致的兒童生長(zhǎng)障礙。

       除已上市LAGH外，還有多款LAGH處于臨床開發(fā)階段。就國(guó)內(nèi)來說，進(jìn)度靠前的有特寶生物、安科生物、天境生物等。

       特寶生物的長(zhǎng)效人生長(zhǎng) 激素--怡培生長(zhǎng) 激素（YPEG-rhGH），于2024年1月在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，用于治療內(nèi)源性生長(zhǎng) 激素分泌不足所致的兒童生長(zhǎng)障礙。怡培生長(zhǎng) 激素采用40kD Y型分支聚乙二醇（YPEG）分子對(duì)rhGH進(jìn)行單分子修飾，優(yōu)選高生物學(xué)活性、非N-末端位點(diǎn)為主的修飾組分，在保證療效的同時(shí)，還能降低給藥劑量，獲得更佳的長(zhǎng)期藥物安全性。

       安科生物的PEG化重組人生長(zhǎng) 激素注射液于2019年就已完成臨床試驗(yàn)，不過一直處于報(bào)產(chǎn)前準(zhǔn)備階段。

       天境生物的伊坦生長(zhǎng) 激素（eftansomatropin alfa，TJ101）是一種具有高度差異化的長(zhǎng)效重組人生長(zhǎng) 激素，去年8月，公司宣布伊坦生長(zhǎng) 激素對(duì)比Norditropin治療兒童生長(zhǎng) 激素缺乏癥的III期研究達(dá)到非劣效性主要終點(diǎn)，計(jì)劃今年提交上市申請(qǐng)。

       經(jīng)過數(shù)十年堅(jiān)持不懈的探索，LAGH開發(fā)逐漸突破技術(shù)瓶頸進(jìn)入收獲期，這一潛力巨大的藍(lán)海市場(chǎng)正逐步被開啟。根據(jù)弗洛斯特沙利文報(bào)告，中國(guó)生長(zhǎng) 激素產(chǎn)品市場(chǎng)已超過美國(guó)，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到40億美元，其中LAGH的市場(chǎng)份額也將超過生長(zhǎng) 激素日制劑，占到74%。此次諾和諾德的LAGH會(huì)成為國(guó)內(nèi)攪動(dòng)生長(zhǎng) 激素格局的一條鯰魚嗎？答案尚未可知。可以肯定的是，LAGH的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)局勢(shì)，將會(huì)變得越來越復(fù)雜。

       參考來源：

       1.CDE官網(wǎng)、各公司官微

       2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/fda-approves-pfizers-ngenlatm-long-acting-once-weekly