覺醒省局開始調(diào)整藥品上市后變更管理政策

       雖然自2021年國家局發(fā)布一系列涉及變更的法規(guī)和指導(dǎo)原則以后，各省局積極推進(jìn)這項工作。然而，到目前為止，關(guān)于藥品上市后變更這項重點工作，還是存在很多不同看法。

       不僅如此，很多省局在2021年發(fā)布的配套文件，經(jīng)過時間檢驗后，也逐步顯得不合適。這里面，較早行動的是吉林省藥監(jiān)局。隨著近期安徽藥監(jiān)局系統(tǒng)修訂本省變更管理文件，這項必要的工作應(yīng)該被制藥行業(yè)給予更多關(guān)注。

       本文將分析這些覺醒起來的省局的工作動向，希望可以為制藥行業(yè)變更的正確推動，提供借鑒。

       第一部分：吉林省局的覺醒

       2023年4月6日，吉林省藥監(jiān)局發(fā)布《藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更管理辦法》，取代《吉林省藥品監(jiān)督管理局場地變更管理辦法》（〔2021〕86號）。

       這是吉林省局的一個進(jìn)步，認(rèn)識到2021年發(fā)布的文件對于國家局《藥品上市后變更管理辦法》理解不透，規(guī)定不合理，做出的及時調(diào)整。

       解析：此文件第二條，點出了此類變更的核心特征。生產(chǎn)監(jiān)管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更。許可事項是指生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍等。登記事項是指企業(yè)名稱、住所（經(jīng)營場所）、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等。

       第二部分：黑龍江省局的動作

       2024年3月1日，黑龍江省局發(fā)布《省局關(guān)于修訂《黑龍江省藥品上市后場地變更實施辦法（試行）》部分條款有關(guān)事宜的通知》（黑藥監(jiān)規(guī)〔2024〕2號），對相關(guān)文件進(jìn)行修訂。

       變化內(nèi)容如下：

       ◆刪除了第一條"促進(jìn)外省藥品品種在我省落地：對我省企業(yè)引入外省藥品品種僅是藥品上市許可持有人變更情形的，在辦理B類藥品生產(chǎn)許可時，免于提交轉(zhuǎn)出方所在地省級局出具的同意受托意見"。

       解析：這條變化不屬于鼓勵企業(yè)發(fā)展的寬松型政策，而是為了和2023年國家局發(fā)布的132號公告保持一致，做出的修訂。

       ◆促進(jìn)型政策

       一、優(yōu)化藥品生產(chǎn)許可現(xiàn)場檢查方式

       在這個修訂內(nèi)容項目下，涵蓋了2種情況：長年不生產(chǎn)藥品品種發(fā)生場地變更，以及藥品在產(chǎn)品種整體變更生產(chǎn)地址的這2種變更情形的具體操作要求。

       二、精簡藥品生產(chǎn)許可現(xiàn)場檢查

       解析：上面這些政策屬于促進(jìn)型、寬松型鼓勵政策。具體內(nèi)容需要讀者自己下載文件閱讀。

       第三部分：江蘇省局的覺醒

       2024年8月5日，江蘇省局發(fā)布《江蘇藥品上市后生產(chǎn)場地變更優(yōu)先受理審評實施細(xì)則征求意見稿》。

       其中突出內(nèi)容，是對于一些情況給予有限受理和審評的支持政策，涵蓋如下內(nèi)容：

       1.納入國家局按優(yōu)先審評審批程序獲準(zhǔn)上市后3 年內(nèi)的已上市藥品變更生產(chǎn)場地申請；

       2.創(chuàng)新藥獲準(zhǔn)上市后3 年內(nèi)的變更生產(chǎn)場地申請；

       3.國家級集采中標(biāo)且急需擴(kuò)增產(chǎn)能的已上市藥品變更生產(chǎn)場地申請；

       4.納入國家及江蘇省短缺藥品目錄的已上市藥品變更生產(chǎn)場地申請；

       5.應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的已上市藥品變更生產(chǎn)場地申請；

       6.其他可優(yōu)先審評的已上市藥品變更生產(chǎn)場地申請，如省委省政府或省藥品監(jiān)督管理局批示應(yīng)優(yōu)先審評的已上市藥品變更生產(chǎn)場地申請。

       第四部分：安徽省局的覺醒

       2024年9月6日，安徽省局發(fā)布《安徽省藥品上市后變更備案管理工作程序修訂草案征求意見稿》，將這項意義重大的工作推到新的歷史階段。一旦定稿，將取代《安徽省藥品監(jiān)管管理局關(guān)于施行安徽省藥品上市后變更備案管理工作程序（試行）的通告》（〔2021〕年第8號）。

       主要變化如下：

       ◆涵蓋主體更全面

       文件第一條提到：強(qiáng)化藥品上市許可持有人（含原料藥登記人，以下統(tǒng)稱持有人）藥品上市后變更管理主體責(zé)任，加強(qiáng)藥品注冊和生產(chǎn)監(jiān)管的工作銜接，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等有關(guān)規(guī)定，結(jié)合我省實際，制定本工作程序。

       解析：在很多省局發(fā)布的文件中，只提到持有人。而根據(jù)中國現(xiàn)行法規(guī)，原料藥不是藥品，原料藥登記人不是持有人。這樣，那些省局文件在文件涵蓋范圍上，是不合理的的，是遺漏掉原料藥登記人，但是內(nèi)容又適用于原料藥登記人的。

       ◆適用范圍更清晰

       文件第二條提到：本工作程序適用于下列范圍：（一）法律法規(guī)及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等明確的，由省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)實施的藥品上市后備案類變更；（二）經(jīng)持有人與安徽省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）溝通交流，確認(rèn)屬于備案類的變更；（三）變更情形在法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，持有人根據(jù)內(nèi)部變更分類原則、工作程序和風(fēng)險管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點、研究和評估結(jié)果，確定為備案類的變更。

       解析:非常清晰。

       ◆備案資料格式有了具體說明

       文件第四條提到：具體變更事項及申報資料要求，按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的已上市中藥、化學(xué)藥品、生物制品變更事項及申報資料要求，以及國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的相應(yīng)藥學(xué)變更研究及臨床變更指導(dǎo)原則等執(zhí)行。

       解析：按理說，安徽省局上面這段內(nèi)容已經(jīng)很清晰了。但是筆者還是認(rèn)為安徽省局應(yīng)該增加一些解釋。因為國家局CDE發(fā)布的文件格式，主要適用于企業(yè)需要采用補(bǔ)充申請方式提交的重大變更，而對于省局管理的中等變更情形，省局需要自己擬定備案資料格式，或者需要在CDE格式要求基礎(chǔ)上，進(jìn)行補(bǔ)充解釋。

       還有，到目前為止，河北、天津、山東等省市發(fā)布了備案資料的一些規(guī)定，可以供企業(yè)參考。

       ◆省局對于備案的拒絕權(quán)利被強(qiáng)化

       文件第七條提到：省中心認(rèn)為存在實質(zhì)性缺陷無法補(bǔ)正的，不再要求持有人補(bǔ)充資料，可以基于已有備案資料做出審查不通過的結(jié)論。

       解析：顯然，安徽省局為了提高工作效率，不再和企業(yè)反復(fù)溝通，直接判斷即可。

       ◆場地變更-安徽省局認(rèn)識未必對

       文件第九條提到：不涉及《藥品生產(chǎn)許可證》變更的，直接提交相關(guān)研究資料。

       解析：所有場地變更，都影響《藥品生產(chǎn)許可證》。不是影響正本，就是影響副本。因此，即使是一個藥品品種在原有許可涵蓋范圍內(nèi)的不同車間之間切換，也需要在生產(chǎn)許可證副本上面登記，但是正本可以不動。安徽省局這句內(nèi)容欠妥。

       ◆場地變更-現(xiàn)場檢查基于風(fēng)險來判斷

       文件第九條提到：除生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑、特殊注射劑等高風(fēng)險品種外，同一劑型多個品種僅涉及藥品生產(chǎn)場地變更的，可基于風(fēng)險原則選擇具有代表性的品種開展現(xiàn)場檢查。

       解析：同意這個原則，基于風(fēng)險是合理的判斷原則。

       ◆現(xiàn)場抽樣規(guī)定更清晰

       文件第十條提到：對于生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑、特殊注射劑等高風(fēng)險品種，以及通過（含視同通過）仿制藥一致性評價品種的生產(chǎn)場地變更，現(xiàn)場檢查應(yīng)當(dāng)每個品種抽取3批樣品送安徽省食品藥品檢驗研究院進(jìn)行檢驗；無菌類藥品可選擇代表性品種進(jìn)行抽樣檢驗；其他類藥品由省中心依據(jù)產(chǎn)品特點風(fēng)險和實際情況進(jìn)行抽樣。

       解析：同意這個原則，基于風(fēng)險是合理的判斷原則。但是這3批次樣品來源，需要補(bǔ)充說明。因為很多現(xiàn)場動態(tài)生產(chǎn)只生產(chǎn)一批次藥品。

       ◆生物制品場地變更，維持了國家局文件態(tài)度

       文件第十五條提到：生物制品變更藥品生產(chǎn)場地的，持有人結(jié)合《辦法》和《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》相關(guān)規(guī)定，在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，按照要求評判變更等級并進(jìn)行研究驗證；屬于重大變更的，報國家藥監(jiān)局藥品審評中心批準(zhǔn)實施；屬于中等變更的，應(yīng)當(dāng)通過業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)提交備案資料，經(jīng)備案后實施。

       解析：其實無話可說，因為國家局文件精神就是這樣規(guī)定的。

       ◆原料藥變更事項，有了對應(yīng)規(guī)定

       文件第二十條提到：已經(jīng)通過審評審批的原料藥進(jìn)行生產(chǎn)場地變更以及其他備案類變更，適用本實施細(xì)則。

       解析：內(nèi)容很好，補(bǔ)充完整了。然而，飲片企業(yè)如果涉及上述變更，如何辦？

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。