特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進(jìn)展性的間質(zhì)性肺疾病，主要癥狀為進(jìn)行性加重的呼吸困難，肺功能下降，持續(xù)性干咳、胸悶、疲勞等，急加重時可出現(xiàn)低氧血癥和急性呼吸衰竭。
IPF預(yù)后較差，從診斷開始中位生存期僅2~3年。雖然IPF被認(rèn)定為“罕見”疾病，但亞洲地區(qū)的發(fā)病率已達(dá)每年每10萬人1.2~4.16例，歐洲和北美地區(qū)每年每10萬人2.8~19例），全世界大約已有300萬例IPF患者。
遺憾的是，IPF由于發(fā)病機制復(fù)雜，目前全球范圍內(nèi)僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布被批準(zhǔn)用于治療。其中吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血小板源生長因子(PDGF)和腫瘤壞死因子(TNF-α)，具有抗炎、抗氧化及抗纖維化的作用。非尼酮能夠顯著地延緩用力呼氣肺活量下降速率（FVC），可能在一定程度上降低病死率。
尼達(dá)尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍化生長因子受體、血管內(nèi)皮 生長因子受體（VEGFR）及成纖維細(xì)胞生長因子受體。尼達(dá)尼布能夠顯著地減少IPF患者FVC下降的絕 對值，一定程度上緩解疾病進(jìn)程。
由于兩款藥物都會產(chǎn)生顯著不良反應(yīng)，從而限制臨床給藥及其療效潛力發(fā)揮，因此抗IPF藥物治療手段仍亟待開發(fā)。目前，研發(fā)主要集中于以下靶點。
PDE4（磷酸二酯酶4）
PDE是一個酶家族，由11個家族亞型成員，其主要負(fù)責(zé)催化第二信使環(huán)狀核苷酸（cAMP和cGMP）水解，進(jìn)而對細(xì)胞代謝發(fā)揮重要作用。
研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平過低與呼吸系統(tǒng)疾病以及以免疫系統(tǒng)失調(diào)為特征的疾?。òㄣy屑病和其他慢性炎癥）的發(fā)病機制有關(guān)。而細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平主要受腺苷酸環(huán)化酶（AC）和磷酸二酯酶4（PDE4）的活性控制。受到刺激時，AC通過將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP來提高cAMP水平。因此，開發(fā)PDE4抑制劑開始受到重視。
勃林格殷格翰開發(fā)的一款口服PDE4B抑制劑BI 1015550已處于臨床III期，擬開發(fā)適應(yīng)癥為IPF。BI 1015550對PDE4B具有優(yōu)先的酶促抑制作用。PDE4B在控制鈣誘導(dǎo)的鈣釋放過程方面發(fā)揮作用，優(yōu)先抑制PDE4B可維持治療肺纖維化的療效，同時避免某些不良事件。II期臨床研究表明，BI 1015550在12周治療的臨床試驗中表現(xiàn)出較好的潛力，延緩了IPF患者的肺功能下降率。在延緩IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550優(yōu)于安慰劑的概率超過98%。
國內(nèi)海思科的HSK44459剛于近日獲得臨床試驗?zāi)驹S可。HSK44459是一種高選擇性PDE4B抑制劑，可以通過抑制炎性因子的滲出和成纖維細(xì)胞的增殖活化，達(dá)到抗炎和抗纖維化的作用。HSK44459預(yù)期在保留抗炎效果的基礎(chǔ)上，能減少胃腸道、中樞神經(jīng)等不良反應(yīng)。
LPA1（溶血磷脂酸受體1）
研究發(fā)現(xiàn)，LPA1能促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞趨化至損傷部位，增強其增殖和膠原蛋白分泌以及對細(xì)胞凋亡的抵抗力。LPA1水平的升高和LPA1的激活與肺纖維化的發(fā)病機制相關(guān)。一項臨床前研究發(fā)現(xiàn)，拮抗LPA1的作用可能有利于治療肺損傷和肺纖維化。因此業(yè)界將LPA1定位為IPF和其他纖維化疾病有前景的治療靶點。
BMS的BMS-986278是一種潛在FIC小分子LPA1拮抗劑，目前正作為一種新型抗纖維化治療藥物在IPF患者中進(jìn)行評估。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，每天服用兩次60 mg的BMS-986278并持續(xù)26周，可以讓IPF患者的預(yù)測用力肺活量百分比（ppFVC）降低69%。
CTGF（結(jié)締組織生長因子）
CTGF是1991年Bradham等首先在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的，CTGF對成纖維細(xì)胞具有促細(xì)胞增殖、遷移及分化等作用。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者的CTGF明顯增加，因此，抗CTGF抗體藥物可以通過中和結(jié)締組織生長因子，達(dá)到治療IPF的目的。
Pamrevlumab是由Fibrogen（琺博進(jìn)）研發(fā)的一種全人源單克隆抗體，是一種CTGF抑制劑。Pamrevlumab用于治療IPF的III期臨床研究正在進(jìn)行中。
目前，IPF整體疾病認(rèn)知率較低，早期鑒別診斷困難，確診后中位生存期僅2~3年，被譽為“不是癌癥的癌癥”，令人遺憾的是，由于具體的病因至今尚未明確，在過去數(shù)年里，針對IPF的治療方法幾乎沒有新的突破和創(chuàng)新，傳統(tǒng)藥物并不能逆轉(zhuǎn)肺纖維化進(jìn)程，只能延緩或穩(wěn)定疾病進(jìn)展，改善肺功能，且有一部分患者因不良反應(yīng)無法耐受治療。IPF新療法的開發(fā)，已到了十分迫切的程度。
參考來源：
1、Herrmann FE et al. (2022) BI 1015550 is a PDE4B Inhibitor and a Clinical Drug Candidate for the Oral Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front Pharmacol. doi: 10.3389/fphar.2022.838449.
2、Schaefer CJ et al. Antifibrotic activities of pirfenidone in animal models. Eur Respir Rev 2011;20: 85–97.
3、Bristol Myers Squibb’s Investigational LPA1 Antagonist Reduces Rate of Lung Function Decline in Progressive Pulmonary Fibrosis Cohort of Phase 2 Study，Retrieved Sep 12, 2023 fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20230908930377/en/.
4、Esther SK, Gillian MK. Pirfenidone: A review of its use in idiopathic pulmonary fibrosis. Drugs. 2015;75:219–30.
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