肺癌是全球最為常見的癌癥類型，每年新增病例高達(dá)250萬例。肺癌主要包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC是最常見的病理類型，約占所有肺癌總數(shù)的80%~85%。我國NSCLC患者分子分型不同于西方人群，EGFR突變是常見的變異基因類型。
2024年8月20日，科倫博泰（香港聯(lián)交所代碼：6990.HK）宣布其核心產(chǎn)品蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT，商品名：佳泰萊®）的新藥申請（NDA）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）受理，這是基于OptiTROP-Lung03關(guān)鍵研究的積極結(jié)果，預(yù)示著距離緩解NSCLC治療耐藥困境新療法問世又近了一步。
圖1. 蘆康沙妥珠單抗NDA申請獲受理，來源：CDE官網(wǎng)
蘆康沙妥珠單抗打破耐藥瓶頸
OptiTROP-Lung03是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、關(guān)鍵臨床研究，旨在評估蘆康沙妥珠單抗每兩周（Q2W）5mg/kg靜脈注射，對比多西他賽治療接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）療法和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者的結(jié)果。分析顯示，與多西他賽相比，蘆康沙妥珠單抗在客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）方面，均呈現(xiàn)出顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。
根據(jù)2024中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南，IV期EGFR突變NSCLC首選EGFR-TKI治療，治療耐藥后含鉑化療是目前主要的一線化療方案。對于EGFR-TKI及含鉑化療失敗的人群，現(xiàn)有治療方案療效欠佳。單藥化療是該人群目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，而多西他賽是最常用的單藥化療，ORR為3.2%-10.8%，中位PFS僅2個(gè)月左右，中位OS約6-8個(gè)月。這些療效欠佳的EGFR突變NSCLC患者群體中存在較大的未滿足臨床需求，亟需新藥改善患者生存。
研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了免疫聯(lián)合治療方案的明確耐藥機(jī)制，真正適合精準(zhǔn)靶向聯(lián)合治療方案的患者比例較低，因此限制了針對耐藥突變精準(zhǔn)治療的探索。而ADC藥物由靶向特異性抗原的單克隆抗體和小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接子偶聯(lián)而成，這種結(jié)構(gòu)不僅具備高特異性靶向能力，還具備強(qiáng)效殺傷作用，實(shí)現(xiàn)了對癌細(xì)胞的精準(zhǔn)高效打擊。
蘆康沙妥珠單抗是一種國產(chǎn)原創(chuàng)TROP2 ADC，由具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2單抗，通過穩(wěn)定性經(jīng)過優(yōu)化的CL2A連接子，與自研毒素小分子T030（一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑）偶聯(lián)而成，藥物抗體比（DAR）平均高達(dá)7.4，這對提高藥物的臨床療效至關(guān)重要。
圖2. 蘆康沙妥珠單抗的結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)亮點(diǎn)，來源：科倫博泰官網(wǎng)
蘆康沙妥珠單抗在血液循環(huán)中穩(wěn)定性極高，確保充足的藥物能到達(dá)腫瘤部位。此外，蘆康沙妥珠單抗的連接子具備雙重裂解機(jī)制：腫瘤細(xì)胞外pH敏感裂解和腫瘤細(xì)胞內(nèi)酶切裂解，因此可以實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位高效釋放毒素小分子，發(fā)揮抗腫瘤作用。而且，腫瘤細(xì)胞內(nèi)已釋放的T030能透出細(xì)胞膜，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，進(jìn)一步殺傷周圍腫瘤細(xì)胞。有了這三重作用機(jī)制加持，蘆康沙妥珠單抗便可實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效抗腫瘤作用。
科倫博泰扭虧為盈
科倫博泰成立于2016年，是一家專注于生物藥及小分子藥的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，重點(diǎn)布局腫瘤、自身免疫、炎癥和代謝等重大疾病，公司在ADC、單抗、雙抗、新靶點(diǎn)創(chuàng)新小分子藥物的熱點(diǎn)技術(shù)領(lǐng)域均已取得重大進(jìn)展，并構(gòu)建了專有的ADC開發(fā)平臺OptiDC™，基于該平臺開發(fā)了20余個(gè)ADC藥物或新型ADC項(xiàng)目。
圖3. 科倫博泰研發(fā)管線，來源：科倫博泰官網(wǎng)
2024年8月19日，科倫博泰發(fā)布了半年財(cái)報(bào)，實(shí)現(xiàn)總收入13.82億元，同比增長32.2%；凈利潤3.1億元，實(shí)現(xiàn)扭虧為盈；調(diào)整后凈利潤3.86億元，同比增長1068%。這些喜人的增長與科倫博泰全球化的戰(zhàn)略合作不無關(guān)系。今年上半年，其總收入來源主要為許可及合作協(xié)議收入，高達(dá)13.78億元（占總收入的99.7%），大大擴(kuò)充了現(xiàn)金流。截至6月30日，其現(xiàn)金及金融資產(chǎn)達(dá)到28.85億元，相較于2023年底增長了15.9%。
圖4. 科倫博泰2024半年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)總結(jié)，來源：科倫博泰官網(wǎng)
2022年，科倫博泰共與默沙東達(dá)成3項(xiàng)總額超百億美元的交易，使得科倫博泰成為首家與前十大生物制藥跨國公司建立ADC合作的中國公司，并且誕生了迄今為止由中國公司獲得的最大生物制藥對外許可交易（指與默沙東合作開發(fā)多項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)數(shù)額）。除默沙東外，科倫博泰近年還與和鉑醫(yī)藥、Ellipses Pharma等公司達(dá)成多項(xiàng)合作。
圖5. 科倫博泰全球化戰(zhàn)略合作的最新進(jìn)展，來源：科倫博泰官網(wǎng)
結(jié)語
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