2024年7月，中國某企業(yè)接受FDA現(xiàn)場檢查。這個企業(yè)產(chǎn)品使用了輔料聚山梨酯80，但是沒有開展二甘醇雜質(zhì)的檢測，被FDA檢查人員作為關(guān)鍵缺陷列入483表。這是怎么一回事呢？為什么FDA對聚山梨酯80中二甘醇要求如此嚴(yán)厲？筆者根據(jù)檢索和匯總的信息，并結(jié)合中國藥典2025版修訂進(jìn)展，介紹這個國內(nèi)企業(yè)往往忽略的技術(shù)問題。
第一部分：WHO對高風(fēng)險輔料定義
2024年4月份，WHO發(fā)布《WHO GMP for excipients used in pharmaceutical products - Appendix1: Risk Management in the production and control of excipients used in pharmaceutical products》和《WHO GMP for excipients used in pharmaceutical products - Appendix2: List of examples of high-risk Excipients》，對高風(fēng)險輔料進(jìn)行定義和管理。
根據(jù)這2份新指南，一些含有明顯有害雜質(zhì)（例如二甘醇和一乙二醇）的輔料被認(rèn)定屬于高風(fēng)險輔料。
對于高風(fēng)險輔料，WHO指南建議從如下方面進(jìn)行評估和管理：
---物料的性質(zhì)；
---它們可能因生產(chǎn)工藝、其他化學(xué)品、溶劑或設(shè)備殘留物而受到有毒物質(zhì)的污染;
---它們有時與其他有毒的工業(yè)產(chǎn)品混合而產(chǎn)生風(fēng)險;
---由于供應(yīng)商、包裝商、包裝材料或其他方式無意或有意的污染。
第二部分：WHO對高風(fēng)險輔料控制建議
2024年4月，上述提到的WHO2份新指南建議，對高風(fēng)險輔料采取如下管控措施：
---進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定在成品藥品生產(chǎn)中使用輔料的潛在風(fēng)險和危害，并實施適當(dāng)?shù)目刂拼胧┮詼p輕此類風(fēng)險和危害;
---從合格的、真正的供應(yīng)商處購買醫(yī)藥級輔料；
---在收到供應(yīng)輔料后和用于制造成品制劑之前進(jìn)行全面測試;
---提供產(chǎn)品質(zhì)量保證資料，包括通過基于適當(dāng)測試結(jié)果的分析證書;
---保持準(zhǔn)確、完整和適當(dāng)?shù)牟牧喜少徲涗浖捌錅y試記錄。
---檢查輔料是否有偽造跡象和物理狀況是否有異常情況;
---根據(jù)適用的藥典專論或等效的經(jīng)過驗證和適當(dāng)?shù)膬?nèi)部方法，進(jìn)行穩(wěn)健的進(jìn)貨檢驗、質(zhì)量控制測試和材料放行;
---確保供應(yīng)鏈的完全可追溯性，追溯到原始輔料制造商;
---保持與藥品及其分銷和/或銷售有關(guān)的準(zhǔn)確、完整和適當(dāng)?shù)挠涗洝?/p>
在這份指南的目錄中，將以下輔料列為高風(fēng)險輔料：乙醇（可能含有甲醇）、異丙醇（可能含有甲醇）、甘油（可能含有二甘醇）、氫化淀粉水解產(chǎn)物（可能含有二甘醇或者乙二醇）、麥芽糖醇（可能含有二甘醇）、丙二醇（可能含有二甘醇或者乙二醇）、山梨醇（可能含有二甘醇或者乙二醇）、聚乙二醇（可能含有二甘醇）、聚山梨醇酯20/40/60/80（可能含有二甘醇或者乙二醇）等輔料。
第三部分：中國藥典2025版對高風(fēng)險輔料控制要求
中國藥典2025版正在如火如荼的修訂，對于這些高風(fēng)險輔料，也采取了一些措施。
3.1-輔料綜合管理
中國藥典2020版四部收載了通則0251《藥用輔料》。目前，這個通則還沒有修訂進(jìn)展。
這份通則是藥用輔料管理的基本準(zhǔn)則，包括如下內(nèi)容：輔料分類、輔料基本原則要求等信息。
另外，中國藥典2020版四部收載通則0261《制藥用水》。這份通則在2025版修訂內(nèi)容很多，需要制藥行業(yè)高度關(guān)注。
中國藥典2020版還收載通則9601《藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》；這份通則在中國藥典2025版中修訂稿還沒有發(fā)布，預(yù)估后期會修訂部分內(nèi)容。
3.2--輔料供應(yīng)商管理建議
中國藥典2020版收載了通則9602《動物來源藥用輔料指導(dǎo)原則》，目前這份通則還沒有修訂稿發(fā)布。
這份通則針對高風(fēng)險的輔料供應(yīng)商，提出了很多控制要求措施；下面是截圖。
3.3-對高風(fēng)險輔料的具體控制
截止到2024年8月底，中國藥典委官方對上述高風(fēng)險輔料公布的征求意見稿，內(nèi)容梳理如下表：
第四部分：FDA指南對某些雜質(zhì)檢測要求
2007年5月，F(xiàn)DA發(fā)布指南《Testing of Glycerin for Diethylene Glycol》，對丙二醇中二甘醇的檢測，提出非常具體要求。
總結(jié)
綜上所述，可以看出：
1-如果藥品要出口歐美，必須對輔料供應(yīng)商進(jìn)行規(guī)范管理，并結(jié)合歐美指南，對高風(fēng)險輔料進(jìn)行全面評估后，建立合適的入廠驗收標(biāo)準(zhǔn)。
2-國內(nèi)藥典不管是2020版還是在修訂的2025版，也意識到這個問題，開始涵蓋一些高風(fēng)險輔料的特殊檢測項目。
3-部分屬于高風(fēng)險輔料，國內(nèi)控制還稍顯不足，需要加強。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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