TIGIT再失利，敢問(wèn)路在何方？

       TIGIT靶點(diǎn)再次傳來(lái)失敗消息，聯(lián)用方案也不例外。8月8日，默沙東公布了III期KeyVibe-008臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展，并表示根據(jù)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DMC）的建議，將終止KeyVibe-008研究開(kāi)發(fā)。

       KeyVibe-008研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、全球性臨床研究，旨在評(píng)估針對(duì)TIGIT的單克隆抗體vibostolimab聯(lián)合默沙東的PD-1抑制劑帕博利珠單抗（vibostolimab+K藥，MK-7864a）及含鉑雙藥治療在廣泛期小細(xì)胞肺癌中（ES-SCLC）的療效及安全性，對(duì)照組選擇的是SCLC當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療：羅氏的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥治療。

       研究的主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)為PFS及ORR。結(jié)果顯示，在460例ES-SCLC患者中，OS達(dá)到了預(yù)設(shè)的無(wú)效性終止標(biāo)準(zhǔn)，研究提前終止。而且在安全性方面，雙免治療相較于單免疫治療，具有更高的不良反應(yīng)發(fā)生率。

       Vibostolimab是默沙東在研的抗TIGIT抗體，通過(guò)阻斷TIGIT受體與其配體（CD112 和 CD155）結(jié)合來(lái)恢復(fù)抗腫瘤活性，從而激活有助于破壞腫瘤細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞。此次失敗使TIGIT單抗能否成藥的質(zhì)疑再次被推上風(fēng)口浪尖，前有羅氏，后有默沙東等，無(wú)不在TIGIT靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)過(guò)程中反復(fù)經(jīng)歷失敗。敢問(wèn)TIGIT靶點(diǎn)路在何方？

       默沙東遇挫背后：免疫相關(guān)不良反應(yīng)是隱憂

       在TIGIT靶點(diǎn)研發(fā)過(guò)程中，默沙東經(jīng)歷了反復(fù)失敗。除了在SCLC適應(yīng)癥的KeyVibe-008研究外，還有針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的KeyVibe-002試驗(yàn)，以及針對(duì)黑色素瘤的KeyVibe-010研究。

       2023年12月，默沙東宣布了名為KeyVibe-002的II期臨床研究結(jié)果，這是一項(xiàng)隨機(jī)、部分盲法II期試驗(yàn)，該試驗(yàn)設(shè)計(jì)有兩個(gè)主要目標(biāo)，在接受免疫療法和化療后病情進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，評(píng)估單獨(dú)使用K藥+Vibostolimab（MK-7864a）聯(lián)合療法與標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽相比的療效；在盲法評(píng)估中，評(píng)估將聯(lián)合療法添加到多西他賽中與單獨(dú)使用多西他賽相比的療效。

       結(jié)果顯示，與僅接受多西他賽治療的患者相比，Vibostolimab+帕博利珠單抗雙藥組均未改善中位PFS和中位OS結(jié)果；Vibostolimab+K藥+多西他賽組雖然將中位PFS延長(zhǎng)了2.4個(gè)月，但是這一改善并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       此外，默沙東還指出，Vibostolimab+K藥+多西他賽組有4例與治療相關(guān)的死亡，而Vbostolimab+K藥和僅使用多西他賽的組各有1例。2023年12月7日，默沙東宣布該II期臨床試驗(yàn)失敗。

       另外今年5月13日，默沙東宣布將終止正在進(jìn)行的K藥+Vibostolimab對(duì)比K藥單藥輔助治療手術(shù)切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的III期KeyVibe-010研究，原因?yàn)镵藥+Vibostolimab組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）相比K藥單藥組并未顯著延長(zhǎng)。與K藥單藥組相比，K藥+Vibostolimab組患者停止所有輔助治療的比例更高，而這主要是由于免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)（irAE）導(dǎo)致。

       從默沙東的經(jīng)歷可以看出，在TIGIT研發(fā)過(guò)程中，免疫相關(guān)不良反應(yīng)應(yīng)該被重視。

       羅氏：黎明初現(xiàn)

       羅氏是最早進(jìn)行TIGIT靶點(diǎn)研發(fā)的公司。自從2002年，基因泰克首次發(fā)現(xiàn)TIGIT靶點(diǎn)以來(lái)，羅氏在此領(lǐng)域探索的腳步從未停止。2021年，羅氏的TIGIT單抗tiragolumab與其PD-L1單抗Tecentriq（阿替利珠單抗）的聯(lián)用組合，在關(guān)于NSCLC的II期臨床CITYSCAPE中，取得了顯著改善臨床終點(diǎn)指標(biāo)的結(jié)果。由此，TIGIT靶點(diǎn)迎來(lái)一波研發(fā)熱潮。

       在2021年高光時(shí)刻過(guò)后，羅氏在TIGIT領(lǐng)域則迎來(lái)多次失敗。2022年3月，羅氏宣布，tiragolumab在治療ES-SCLC患者的III期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到主要終點(diǎn)。

       2022年5月，羅氏宣布III期SKYSCRAPER-01研究未達(dá)到PFS終點(diǎn)，SKYSCRAPER-01是一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)tiragolumab聯(lián)用Tecentriq一線治療PD-L1高表達(dá)NSCLC的III期研究。

       2024年7月，羅氏公布了tiragolumab+ Tecentriq+化療用于一線治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的II/III 期SKYSCRAPER-06研究，結(jié)果顯示該試驗(yàn)未達(dá)到PFS的主要終點(diǎn)。在意向治療人群中，tiragolumab+Tecentriq+化療在PFS和OS療效方面均低于對(duì)照組?；谶@些結(jié)果，公司打算終止該試驗(yàn)。

       盡管失敗不斷，羅氏依然看到了初現(xiàn)的曙光。在2023年ASCO會(huì)議上，羅氏公布了肝細(xì)胞癌 Ib/II期臨床研究MORPHEUS-Liver的結(jié)果。該研究評(píng)估了tiragolumab+Tecentriq+貝伐珠單抗與對(duì)照組（Tecentriq+貝伐珠單抗）在晚期肝細(xì)胞癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療組合中增加tiragolumab，可顯著提高ORR和PFS。支持進(jìn)一步臨床研究開(kāi)展。系列研究預(yù)計(jì)在2026年完成。

       在今年的ASCO胃腸道腫瘤研討會(huì)上，羅氏提交了tiragolumab聯(lián)合療法一線治療食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的III期SKYSCRAPER-08研究數(shù)據(jù)。該研究達(dá)到了雙重主要終點(diǎn)。截至2022年6月15日，tiragolumab+阿替利珠單抗+化療組的中位PFS為6.2個(gè)月，安慰劑組（安慰劑+化療）則為5.4個(gè)月（HR =0.56）。Tiragolumab+阿替利珠單抗+化療組經(jīng)研究者評(píng)估的PFS為7.0個(gè)月，安慰劑組為5.5個(gè)月（HR=0.57）。

       tiragolumab在肝癌和ESCC中獲得的積極結(jié)果，也算是提振了羅氏以及行業(yè)對(duì)TIGIT靶點(diǎn)的信心。

       TIGIT靶點(diǎn)作為CTLA-4、PD-1/PD-L1、LGA-3之外，最受矚目的免疫檢查點(diǎn)之一，目前全球有超80個(gè)項(xiàng)目同步在研，除了羅氏、默沙東以外，還有多家藥企在推進(jìn)TIGIT抗體藥物的臨床開(kāi)發(fā)。目前，全球共4款TIGIT靶向藥物處于III期研究階段，除了默沙東的vibostolimab、羅氏的tiragolumab、還有吉利德/Arcus Biosciences/Taiho Pharmaceutical的Domvanalimab和百濟(jì)神州的歐司珀利單抗。

       TIGIT從發(fā)現(xiàn)至今已有二十多年的時(shí)間，期間尚無(wú)一款靶向藥物上市，對(duì)于TIGIT靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，適應(yīng)癥的選擇或許是一個(gè)突破方向。

       主要參考資料：

       1、https://www.fiercebiotech.com/biotech/bms-ditches-tigit-walking-away-200m-bet-agenus-bispecific.

       2、Roche provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved March 30, 2022, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30.

       3、https://investors.iteostherapeutics.com/news-releases/news-release-details/iteos-reports-first-quarter-2024-financial-results-and-provides.