從FDA指南工作計(jì)劃探求國際藥政最新動(dòng)向

       FDA作為全球領(lǐng)先的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，會(huì)每年發(fā)布各類技術(shù)指南修訂和制定計(jì)劃。根據(jù)工作進(jìn)展，一般會(huì)在每年7月份發(fā)布這些工作計(jì)劃的修訂文件。本文將根據(jù)FDA下屬的CBER和CDER發(fā)布的最新技術(shù)指南來整理，希望可以幫助國內(nèi)制藥同仁對變化明顯的國際藥政趨勢有最新認(rèn)知。

       第一部分：CBER指南最新情況

       2024年7月，F(xiàn)DA發(fā)布《Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2024》，對涉及生物制品的技術(shù)指南發(fā)布計(jì)劃，進(jìn)行具體規(guī)定。

       1.1-技術(shù)指南計(jì)劃整體情況

       下面表格介紹了CBER針對各個(gè)技術(shù)專題發(fā)布指南的數(shù)量。

       1.2-重點(diǎn)指南介紹

       ◆通過自動(dòng)化方法采集血小板

       FDA將發(fā)布《Collection of Platelets by Automated Methods》，這份指南對于血液制品生產(chǎn)中的自動(dòng)化技術(shù)進(jìn)行規(guī)范。鑒于血液制品基本都是無菌產(chǎn)品，因此采用自動(dòng)化技術(shù)更容易避免污染，這個(gè)指南意義明顯。

       ◆CAR-T藥品開發(fā)指南

       在2024年1月，F(xiàn)DA已經(jīng)發(fā)布了《Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor T Cell Products》，這是FDA針對這類領(lǐng)先、復(fù)雜藥品開發(fā)工作迫切需要的一份指南，對于行業(yè)指導(dǎo)意義明顯。

       ◆細(xì)胞基因治療產(chǎn)品問答指南

       FDA將在2024年發(fā)布《Frequently Asked Questions — Cell and Gene Therapy Products》，和上面提到的CAR-T指南類似，F(xiàn)DA指南將在這份指南中對ATMP這類復(fù)雜藥品提供最新觀點(diǎn)。

       ◆細(xì)胞基因治療產(chǎn)品和組織工程醫(yī)療藥品需要的人源和動(dòng)物源物料管理指南

       FDA將發(fā)布《Considerations for the Use of Human- and Animal- Derived Materials and Components in the Manufacture of Cell and Gene Therapy and Tissue-Engineered Medical Products》，對ATMP這類復(fù)雜藥品研發(fā)或者生產(chǎn)中使用的人源和動(dòng)物源物料管理最新要求，提供最新技術(shù)觀點(diǎn)。

       第二部分：CDER指南最新情況

       下面介紹2024年7月底FDA剛剛發(fā)布的《CDER Guidance Agenda-New, Revised Draft and Immediately in Effect Guidances Planned for Publication in Calendar Year 2024》。

       2.1-技術(shù)指南計(jì)劃整體情況

       2.2-重點(diǎn)指南介紹

       ◆藥品和生物制品加速批準(zhǔn)指南

       為了解決患者醫(yī)療需求，不斷推動(dòng)創(chuàng)新藥開發(fā)，F(xiàn)DA工作流程和力度在全球是排名靠前的藥政機(jī)構(gòu)。為了讓更多創(chuàng)新藥公司了解FDA在這個(gè)領(lǐng)域最新動(dòng)向，2024年將發(fā)布《Accelerated Approval of Drugs and Biologics》。

       ◆如何回復(fù)FDA 483表所列觀察項(xiàng)

       眾所周知，F(xiàn)DA檢查人員在對制藥企業(yè)檢查后，會(huì)發(fā)布一份編號(hào)為483的表格，上面列明這次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷問題。如何回復(fù)483表格所列缺陷，行業(yè)一直無官方指南可以參考，都是咨詢公司技術(shù)人員分享經(jīng)驗(yàn)。2024年FDA將發(fā)布《Responding to Form FDA 483 Observations at the Conclusion of a Drug CGMP》，厘清這個(gè)行業(yè)關(guān)注問題。

       ◆生物類似藥相關(guān)指南

       為了指導(dǎo)企業(yè)如何開發(fā)可互換的生物類似藥，F(xiàn)DA將發(fā)布《Considerations in Demonstrating Interchangeability with a Reference Product》指南，對此問題進(jìn)行進(jìn)一步澄清。FDA認(rèn)為通常途徑開發(fā)的生物類似藥在安全性和有效性方面和參比生物制品還有差距，不能無條件互換。因此，美國市場上還有一類可互換的生物類似藥。

       同時(shí)，為了指導(dǎo)企業(yè)證明開發(fā)的生物類似藥和參比生物制品保持類似，F(xiàn)DA將發(fā)布《Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (R1)》，對這個(gè)行業(yè)熱點(diǎn)關(guān)注問題進(jìn)行闡釋。

       ◆鋁元素控制進(jìn)展

       雖然ICH Q3D逐漸一統(tǒng)江湖，然而，由于地區(qū)歷史和文化差異，各個(gè)藥政機(jī)構(gòu)對于4類元素雜質(zhì)還存在不同看法。其中，鋁元素管理就存在明顯地域差異。為了指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范控制鋁元素，2024年，F(xiàn)DA將發(fā)布《Small Volume Parenteral Drug Products and Pharmacy Bulk Packages for Parenteral Nutrition: Aluminum Content and Labeling Recommendations》。

       ◆180天獨(dú)占權(quán)的新看法

       FDA為了保護(hù)仿制藥公司的積極性，對于首仿藥公司給予了180天的行政保護(hù)權(quán)利。這項(xiàng)政策影響悠久。為了讓行業(yè)更透徹理解這項(xiàng)政策，2024年FDA將發(fā)布《180-Day Exclusivity: Questions and Answers》。

       ◆RTR指南家族逐漸擴(kuò)大

       RTR，是英文Refuse-to-Receive的縮寫。換言之，中文可以稱為槍斃性條款。

       FDA為了提供仿制藥申報(bào)資料，已經(jīng)發(fā)布了多份RTR指南，影響在逐漸擴(kuò)大。2024年FDA將發(fā)布《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》和《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。

       ◆持續(xù)強(qiáng)化對DI的要求

       為了促進(jìn)企業(yè)不斷提高合規(guī)水平，并提升DI管理水平，F(xiàn)DA將在2024年發(fā)布《Data Integrity for In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies》，對這個(gè)細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)行更詳細(xì)規(guī)定。

       ◆Q3指南更新

       針對復(fù)雜仿制藥，F(xiàn)DA要求仿制藥和參比制劑實(shí)現(xiàn)Q1-Q2-Q3的高度一致。針對這個(gè)最新概念，2024年FDA將修訂已經(jīng)發(fā)布的《Physico-Structural (Q3) Characterization of Topical Dermatological Drug Products Submitted in ANDAs》，對此問題進(jìn)行厘清。

       ◆多份關(guān)鍵ICH指南將修訂或者發(fā)布

       作為一級(jí)指南，ICH GCP對各國臨床試驗(yàn)規(guī)范性管理只管重要。ICH 正在修訂的E6(R3) 將發(fā)布一份新附錄，完善這份重要指南。

       ICH M4-CTD文件太陳舊了；隨著藥械組合產(chǎn)品、ATMP、新型疫苗的不斷開發(fā)，CTD文件格式越來越顯得不合理。為了讓這份關(guān)鍵指南和日益豐富的藥品類別相適用，ICH 將修訂ICH M4Q部分；FDA也會(huì)同步征集意見。

       針對穩(wěn)定性試驗(yàn)的指南，ICH Q1和ICH Q5C已經(jīng)很陳舊了，2024年也將修訂。

       藥品包材提取物和析出物的管理，一直是行業(yè)關(guān)注熱點(diǎn)。但是不同地區(qū)有明顯差距，為了縮寫這些差距，ICH將在2024年發(fā)布《Q3E Impurity: Assessment and Control of Extractables and Leachables for Pharmaceuticals and Biologics》。

       ◆PET GMP指南將更新

       為了和正電子藥品（PET）發(fā)展相適應(yīng)，F(xiàn)DA將在2024年發(fā)布修訂后指南《PET Drugs - Current Good Manufacturing Practice (CGMP)》。

       ◆質(zhì)量管理成熟度逐漸走到前臺(tái)

       很多質(zhì)量人員估計(jì)會(huì)誤解這個(gè)話題，以為這個(gè)話題和質(zhì)量密切相關(guān)。其實(shí)不是，雖然質(zhì)量管理成熟度和質(zhì)量相關(guān)，但是更和企業(yè)整體實(shí)力密切相關(guān)。2024年，FDA在質(zhì)量量度工作基礎(chǔ)上，推出《Quality Management Maturity Program Draft Guidance》，厘清這個(gè)綜合管理問題。

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。