近日，P-CAB（鉀離子競爭性酸阻滯劑）藥物再次迎來新成員。據(jù)NMPA發(fā)布的藥品獲批信息，齊魯制藥和成都康弘藥業(yè)的富馬酸伏諾拉生片在國內(nèi)獲批上市。富馬酸伏諾拉生片是一款P-CAB藥物，原研為武田，2019年進(jìn)入中國市場，目前，國內(nèi)已獲批的富馬酸伏諾拉生仿制藥已有7款。
消化道抑酸藥物迭代歷程
酸相關(guān)疾病是消化科常見疾病。正常情況下，人體胃液中含有的大量胃酸具有促進(jìn)蛋白質(zhì)消化以及鐵、鈣吸收，并抑制胃內(nèi)細(xì)菌生長的作用。但是胃酸分泌過多則會(huì)對(duì)食管、胃等產(chǎn)生侵蝕作用，導(dǎo)致反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等酸相關(guān)性疾?。ˋRDs）的發(fā)生，抑酸藥物是治療這類疾病的關(guān)鍵。
20世紀(jì)60年代初，抑酸藥物主要是碳酸鈣、氫氧化鋁、鋁碳酸鎂等堿性藥物，作用機(jī)理為通過中和胃酸而達(dá)到抑酸目的。
60年代中期，研究人員在胃壁細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了促胃酸分泌的H2受體，新一代藥物 H2 受體拮抗劑就此誕生。20世紀(jì)90年代，西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等H2受體拮抗劑相繼上市，與傳統(tǒng)無機(jī)堿類抗酸藥物相比，這類藥物抑酸作用更強(qiáng)，血漿半衰期也更長。
20 世紀(jì) 90 年代后，ARDs的治療進(jìn)入到質(zhì)子泵抑制劑（PPI）時(shí)代，PPI 通過不可逆作用于活化H+/K+-ATP 酶，抑制胃酸進(jìn)入胃囊。與 H2 受體拮抗劑相比，PPI 穩(wěn)定性、安全性均更好，也是目前臨床中酸相關(guān)性疾病治療占比最大的藥物，代表藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。
由于PPI半衰期較短，因此通常會(huì)導(dǎo)致胃pH控制不足、抑酸效果不穩(wěn)定，進(jìn)而引起夜間酸突破現(xiàn)象。而且PPI還存在黏膜愈合率低、停藥后復(fù)發(fā)率高等問題，因此，研發(fā)新的抑酸藥物迫在眉睫。
近年來，新型鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）的問世得到了廣泛關(guān)注。
P-CAB通過以K+ 競爭性、可逆性的方式與磷酸化E2型 H+/K+-ATP 酶非共價(jià)鍵的形式結(jié)合，從而抑制 H+-K+-ATP 酶催化，阻斷H+ 和 K+ 交換，達(dá)到抑制胃酸分泌的作用。P-CAB無需在強(qiáng)酸環(huán)境下活化即可發(fā)揮作用，在胃酸中不被降解，因而不需要制備腸溶制劑，可以直接服用。
作為全新機(jī)制的P-CAB，與傳統(tǒng)PPI相比，起效更快、抑酸更持久、有效抑制夜間酸突破等優(yōu)勢。此外，P-CAB 主要經(jīng) CYP3A4 代謝，受 CYP2C19 基因多態(tài)性的影響小，不與經(jīng) CYP2C19 代謝的藥品（如氯吡格雷）發(fā)生藥物相互作用。目前，中國消化領(lǐng)域疾病指南已將P-CAB口服劑型作為反流性食管炎的首選藥物之一。
國內(nèi)三足鼎立，一眾仿制藥虎視眈眈
目前，我國共上市3款 P-CAB 藥物，分別是武田的伏諾拉生、羅欣藥業(yè)的替戈拉生和柯菲平醫(yī)藥的凱普拉生。
伏諾拉生于2014年12月在日本獲批上市，用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防服用低劑量阿司匹林期間胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)，預(yù)防服用非甾體類抗炎藥(NSAID)期間胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)等。2019年12月正式在國內(nèi)獲批上市，用于治療反流性食管炎。
伏諾拉生在中國的專利將于2026年到期，目前已有一批仿制藥企蠢蠢欲動(dòng)，其中山東新時(shí)代獲得國內(nèi)首仿。2022年7月，山東新時(shí)代藥業(yè)以4類仿制藥申請(qǐng)批準(zhǔn)的富馬酸伏諾拉生片獲批生產(chǎn)并視同過評(píng)，為國內(nèi)首仿+首家過評(píng)。
隨后，國內(nèi)獲得富馬酸伏諾拉生片生產(chǎn)批文的企業(yè)還有四川海匯藥業(yè)、四川科倫藥業(yè)、重慶華森制藥、宜昌人福藥業(yè)、齊魯制藥和成都康弘藥業(yè)。
值得一提的是，獲得首仿的山東新時(shí)代藥業(yè)還在布局開發(fā)富馬酸伏諾拉生注射液，以克服口服制劑的局限性，目前已進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)。
第二款在國內(nèi)獲批上市的P-CAB藥物是羅欣藥業(yè)的替戈拉生片，系羅欣藥業(yè)于2015年從韓國HK inno.N Corporation公司引進(jìn)。
2022年4月，羅欣藥業(yè)以1類創(chuàng)新藥申報(bào)的替戈拉生片在國內(nèi)獲批，用于治療反流性食管炎(RE)；2023年11月，替戈拉生片新增獲批十二指腸潰瘍適應(yīng)癥；目前，其新適應(yīng)癥“與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)用根除幽門螺桿菌”上市申請(qǐng)已獲得藥監(jiān)局受理。
通過與HK inno.N Corporation的合作，羅欣藥業(yè)于2021年還獲得了替戈拉生注射劑產(chǎn)品在中國的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。經(jīng)券商預(yù)計(jì)，替戈拉生片的年銷售峰值可能達(dá)到20億-30億元。
緊隨替戈拉生其后，2023年2月，柯菲平醫(yī)藥的凱普拉生在國內(nèi)獲批上市，成為國內(nèi)第三款獲批上市的P-CAB藥物，至此，國內(nèi)三足鼎立局面形成。
除此之外，上海醫(yī)藥（X842）、揚(yáng)子江藥業(yè)（非蘇拉贊）等均深度布局P-CAB創(chuàng)新藥。
基于作用機(jī)制優(yōu)勢，P-CAB產(chǎn)品替代PPI類藥物已是大勢所趨，作為必爭之地的消化道抑酸市場，銷售空間巨大，引來大批藥企入場掘金。隨著更多仿制藥和創(chuàng)新藥的上市，國內(nèi)P-CAB市場將迎大變局。誰將成為下一個(gè)獲批的國產(chǎn)P-CAB藥物呢？
參考資料：
1.國家藥監(jiān)局官網(wǎng)
2.Parsons ME，Keeling DJ．Novel approaches to the pharmacological blockade of gastric acid secretion ［J］． Expert Opin Investig Drugs，2005，14 ( 4 ) : 411-421．
3.富馬酸伏諾拉升片藥品說明書
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