乳腺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌約占所有乳腺癌的75%。目前臨床上可用的直接調節(jié)ER的藥物包括拮抗劑（SERM）和降解劑（SERD）等，但都不可避免地會出現(xiàn)耐藥。PROTAC的出現(xiàn)，為解決ER+乳腺癌耐藥難題提供了一種思路。
ER+乳腺癌治療策略
ER是配體依賴的轉錄調節(jié)因子，雌激素可通過與ER特異性結合發(fā)揮作用。研究表明，ER高度參與內分泌活動，在乳腺和子宮中起著至關重要的作用。目前發(fā)現(xiàn)ER主要有兩種亞型；ERα和ERβ，其中ERα在正常乳腺上皮中的表達率不超過10％，但在乳腺腫瘤中約占50%~80%。ERβ的表達主要與人類乳腺腫瘤中細胞增殖標志物Ki67和細胞周期蛋白A升高有關，ERβ的水平在正常乳腺組織中較高，并且隨著腫瘤的發(fā)展而降低。雌激素通過與ER結合，刺激受體調節(jié)下的轉錄，進而促進腫瘤細胞的生長和增殖。
目前，抑制ER信號通路的療法主要有三類：芳香化酶抑制劑，選擇性ER調節(jié)劑和選擇性ER下調劑。
芳香化酶抑制劑可阻斷雄激素轉化為雌激素，將抑制絕經后女性體內90%以上殘留的雌激素。代表藥物有來曲唑、依西美坦等。選擇性ER調節(jié)劑通過與雌激素受體形成穩(wěn)定的復合物，從而使腫瘤細胞的生長受到抑制。代表藥物有他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬。選擇性ER下調劑（SERDS）則是通過下調ER水平和活性，全面抑制ER信號通路，代表藥物為氟維司群。
盡管以上藥物臨床療效良好，但耐藥問題一直亟待解決。近年來，隨著生物技術的發(fā)展，多個新型ER靶點藥物涌現(xiàn)，其中被受追捧的PROTAC技術在ER+乳腺癌領域展現(xiàn)出無限的治療潛力。
各大藥企競逐的目標：PROTAC技術
PROTAC，全稱為蛋白降解靶向嵌合體，該技術是在2001年由加州理工大學的Raymond J. Deshaies和耶魯大學的Craig M. Crews提出的，從理論到實踐不過20多年。作為一種創(chuàng)新的小分子藥物形式，PROTAC能夠通過特殊的機制來選擇性地降解致病蛋白。其機制簡單來說是通過將目標蛋白招募到E3泛素連接酶上進行泛素化修飾，進而使其通過細胞的蛋白酶體途徑被降解。
與當前很多藥物是通過抑制致病蛋白來達到治療疾病的目的不同，PROTAC技術的目的是降解致病蛋白。與傳統(tǒng)的針對蛋白激酶活性位點的小分子不同，PROTAC的靶蛋白可以是沒有明顯活性位點的蛋白質，使其能夠作用在以往被認為“不可成藥”的蛋白上，也就是說PROTAC技術可以將“不可成藥”靶點變成“可成藥”靶點；而且PROTAC以清除致癌蛋白為目標，因此可以從根源治療疾病。目前，PROTAC技術已成為各大藥企追逐的目標。
已進入臨床階段的ER PROTAC
在乳腺癌領域，ARV-471是第一個進入臨床期研發(fā)階段的PROTAC藥物。ARV-471由PROTAC技術先驅公司Arvinas研發(fā)，可靶向并降解ERα。臨床前研究顯示，與氟維司群相比，ARV-471能誘導更大程度的ER降解，對ESR1突變也更敏感。Ⅰ期試驗結果顯示，ARV-471的臨床獲益率達42%，同時耐受性良好，無三級及以上不良反應，有望成為同類藥物中療效最好的品種。
冰洲石生物的AC0682是一款口服ER PROTAC，能夠高效、選擇性的結合并降解ERα。2022年4月，AC0682的新藥研究申請獲得NMPA批件；2022年10月， AC0682用于治療ER+乳腺癌的I期研究完成首例患者給藥。
恒瑞醫(yī)藥的ER PROTAC產品HRS-1358于2022年11月獲批臨床試驗。除此之外，還有多款ER PROTAC處在臨床前，包括阿斯利康、SKBiopharma、海創(chuàng)藥業(yè)等。
對于ER+乳腺癌患者，內分泌治療是目前首選策略，且目前主要治療藥物是氟維司群，但氟維司群在臨床應用中也出現(xiàn)了耐藥，且其肌肉注射的給藥方式也造成了較低的生物利用度和較低血漿暴露量。另外SERD分子在治療過程中只能實現(xiàn)ER蛋白的部分降解。因此，迫切需要新的藥物來靶向ER。目前ER PROTAC仍處于早期階段，但不妨礙未來將為ER+轉移性乳腺癌患者提供一種全新的治療策略。
參考資料：
1.Systemic Therapy for Estrogen Receptor–Positive, HER2-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020;383:2557-70.DOI: 10.1056/NEJMra1307118.
2.Hitisha K. Patel, et al. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment. Pharmacology & Therapeutics Volume 186, June 2018, Pages 1-24.
3.Nalawansha DA, Crews CM. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine.Cell Chem Biol. 2020 Aug 20;27(8):998-1014.
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