諾華通過戰(zhàn)略合作和收購擴(kuò)大放射治療產(chǎn)品布局

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作者：Yang 來源：藥渡網(wǎng)

2024-07-08

核藥賽道日漸火熱，諾華可謂是當(dāng)之無愧的領(lǐng)頭羊。2018年，諾華的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）被FDA批準(zhǔn)用于過表達(dá)生長抑素受體的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2022年，諾華的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在mCRPC患者中的獲批，更是治療用核藥的一個里程碑事件。Lutathera和Pluvicto的商業(yè)化成功，奠定了諾華在核藥賽道的領(lǐng)先地位。

近日，諾華為了進(jìn)一步擴(kuò)大其在Radioligand Therapy的布局，擴(kuò)大與日本Peptidream公司的多肽發(fā)現(xiàn)合作，并收購了Mariana Oncology公司獲得其一系列核藥管線。接下來，筆者主要介紹一下這兩家公司的突出技術(shù)點(diǎn)，滿足好奇心，這兩家公司到底有什么被諾華看中。

Peptidream

Peptidream是一家位于日本的生物公司，成立于2006年，專注于開發(fā)和應(yīng)用多肽藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，其核心技術(shù)平臺為Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS) 。PDPS是基于體外mRNA展示技術(shù)，能夠生成高度多樣化的大環(huán)肽文庫，這些文庫可以針對幾乎任何感興趣的生物靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，快速(~1個月)并高成功率(>95%)發(fā)現(xiàn)命中分子，從而開發(fā)基于多肽、小分子或Peptide Drug Conjugates(PDC)的療法。

mRNA展示技術(shù)大概的技術(shù)路線如下，先構(gòu)建大容量隨機(jī)DNA庫，在體外將其轉(zhuǎn)錄為mRNA，并在3’端連接嘌呤霉素。接著，在體外利用核糖體以mRNA-Linker-Puromycin為模板翻成mRNA-肽復(fù)合物，這是其核心步驟。Puromycin具有與酪氨酰-tRNA末端相似的結(jié)構(gòu)，能夠進(jìn)入核糖體A位點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)上的O-甲基酪氨酸與肽鏈C端氨基酸形成共價連接，從而將mRNA和生成的肽鏈連接起來。

此外，由于mRNA易降解，且RNA的二、三級結(jié)構(gòu)會與靶點(diǎn)發(fā)生競爭性結(jié)合，產(chǎn)生干擾，因此需將mRNA逆轉(zhuǎn)錄cDNA。所有肽都用各自的 mRNA/CDA 標(biāo)簽進(jìn)行“條形碼”編碼。對得到的cDNA/mRNA-肽復(fù)合物庫進(jìn)行篩選，并分離出可特異性結(jié)合目標(biāo)靶點(diǎn)的cDNA/mRNA-肽復(fù)合物。最后，與噬菌體展示類似，mRNA展示技術(shù)也是通過DNA測序?qū)μ禺愋孕蛄羞M(jìn)行簡單的反推，也可以通過PCR和連續(xù)富集循環(huán)進(jìn)行擴(kuò)增。

除了mRNA展示技術(shù)的打底，Peptidream PDPS的核心競爭力還在于Flexizyme酶。PDPS除了在體外能夠無細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄翻譯20種天然氨基酸之外，還能翻譯大量非天然氨基酸，大大擴(kuò)展了庫的多樣性，這就歸功于Flexizyme酶。Flexizyme是一種體外進(jìn)化的核酶，由共同創(chuàng)始人Hiroaki Suga發(fā)現(xiàn)。Flexizyme 酶能高效催化天然氨基酸和特殊氨基酸與tRNA 結(jié)合形成tRNA-氨基酸復(fù)合物，為翻譯做準(zhǔn)備。

研究人員先使用Flexizyme連接非天然氨基酸與相應(yīng)tRNA，并將其作為元件加入到翻譯系統(tǒng)中，從而獲得非天然多肽。Peptidream目前對外宣傳是能夠翻譯三千多種天然、非天然氨基酸，肽庫庫容可以做到Trillions數(shù)萬億條，多樣性十分可觀。

圖1.Overview Of mRNA Display

Peptidream專注于“大環(huán)肽”這一點(diǎn)也值得一說。Peptidream認(rèn)為20個氨基酸以內(nèi)的大環(huán)肽與相同序列的線性肽相比，具有更高的體內(nèi)穩(wěn)定性和更高的活性及特異性。

圖2.Stability of Linear Peptides and Macrocyclic Peptides in vivo

Peptidream的PDPS平臺可以產(chǎn)生數(shù)萬億個大環(huán)肽庫，包含天然、非天然氨基酸，其多樣性無法比擬，大大提高篩選成功率以及多維度選擇的空間。此外，無需細(xì)胞、DNA tag都顯著加速藥物發(fā)現(xiàn)過程。Peptidream還在持續(xù)開發(fā)，包括氨基酸種類、自動化系統(tǒng)、輔助計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)等。

基于其領(lǐng)先的技術(shù)平臺，Peptidream 建立了廣泛的全球研發(fā)伙伴網(wǎng)絡(luò)，推動了多樣且多元化的研究性治療藥物管線的開發(fā)與商業(yè)化，其商業(yè)合作伙伴包括禮來、Novartis、默克、BMS等眾多跨國藥企。

在放射性藥物遞送領(lǐng)域，多肽相對抗體滲透性及半衰期優(yōu)勢更為明顯。目前上市的Novartis的Lutathera和Pluvicto，均為多肽偶聯(lián)核素。Novartis與Peptidream合作，也是看重其特有的PDPS系統(tǒng)，挖掘新大環(huán)肽，這些多肽可能用于與放射性核素的結(jié)合或其他治療和診斷應(yīng)用。

圖3.Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS)

Mariana Oncology

2024年5月2日，Novartis宣布收購Mariana Oncology，以加強(qiáng)放射性配體療法的布局。根據(jù)協(xié)議條款，Novartis將支付10億美元預(yù)付款，并在完成預(yù)定里程碑后再支付7.5億美元。Mariana Oncology成立于2021年，聚焦開發(fā)靶向肽核藥，主要項(xiàng)目MC-339是一種基于錒的放射性配體療法，正在研究用于治療小細(xì)胞肺癌，其靶點(diǎn)并未披露。

Mariana Oncology的配體發(fā)現(xiàn)平臺，根據(jù)靶標(biāo)是否具有結(jié)構(gòu)化細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、是否內(nèi)化、是否需要內(nèi)化、是否會脫落等，選擇合適模式。針對具有明確細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的靶點(diǎn)，采用大環(huán)肽；在其他結(jié)構(gòu)不太明確的高價值靶點(diǎn)或脫落的靶點(diǎn)中，采用專有的肽和非肽方法。具體技術(shù)平臺并未透露。Novartis也許看中其較為完善的配體發(fā)現(xiàn)平臺。

除了配體發(fā)現(xiàn)平臺外，Mariana Oncology還具有放射偶聯(lián)平臺，利用α和β放射性核素滿足不同的治療需求。目前上市的兩款放射性Lutathera和Pluvicto均使用了Lu-177以產(chǎn)生β粒子，目前還沒有α放射性藥物獲批上市。α核素的可用性為放射免疫治療提供新的可能性。

在同位素選擇方面，需要結(jié)合考慮同位素特性與靶向藥物動力學(xué)。與β粒子相比，α粒子具有傳能線密度（Linear Energy Transfer，LET）高和射程短的特點(diǎn)，因此所需放射性劑量較低且不會傷害到附近健康細(xì)胞。

此外，α粒子能更好生產(chǎn)“新抗原”，這可能會使腫瘤對免疫療法更加敏感。Mariana Oncology為了在2024年將MC-339推進(jìn)臨床，已經(jīng)建立了放射性藥物的制造能力。由于核素的放射性和半衰期短問題，對于生產(chǎn)、運(yùn)輸、存放等均有不小的挑戰(zhàn)。Novartis在去年就出現(xiàn)過Lu177的供應(yīng)危機(jī)。Novartis指出，Mariana Oncology臨床供應(yīng)能力是收購交易的積極因素之一。

圖4.Mariana Oncology’s Radioligand：Ligand-Linker-Chelator-Radionuclide

諾華旗下2款核藥Lutathera和Pluvicto在2023年總銷售額突破15億美元，其突破性的治療和商業(yè)化的成功，使得全球核藥賽道發(fā)展勢頭強(qiáng)勁。核藥領(lǐng)域還有很多值得探索，例如低表達(dá)靶點(diǎn)、不同Size不同半衰期的配體、不同性質(zhì)的Linker、創(chuàng)新的螯合劑、配體與核素的配對等等。當(dāng)然，核藥的發(fā)展離不開同位素的供應(yīng)、生產(chǎn)、運(yùn)輸、廢料處理等問題，也離不開醫(yī)院配備的設(shè)備、腫瘤核醫(yī)專家等，這些基礎(chǔ)建設(shè)是需要進(jìn)一步加強(qiáng)的。

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