臨床試驗(yàn)不良事件與藥物關(guān)系：評(píng)價(jià)方法與準(zhǔn)則淺析

       2024年6月14日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在周五這一作業(yè)日再次放出重要消息，正式在官網(wǎng)發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)不良事件相關(guān)性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2024年第31號(hào)）（成文日期：2024年6月7日），該指導(dǎo)原則自即日起生效，標(biāo)志著我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)不良事件管理進(jìn)入了一個(gè)更為規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化的新階段。本指導(dǎo)原則的制定，是在深入研究和借鑒國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究成果的基礎(chǔ)上完成的，旨在為我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)中不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性評(píng)價(jià)提供更加明確的方法和標(biāo)準(zhǔn)。它將為藥物臨床試驗(yàn)的申辦者、研究者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及其他相關(guān)人員提供一套權(quán)威的參考框架，助力他們更精準(zhǔn)地監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)。本文為大家梳理了本指南中藥物臨床試驗(yàn)不良事件相關(guān)性評(píng)價(jià)有關(guān)條款內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。

       一、藥物臨床試驗(yàn)不良事件相關(guān)性評(píng)估：呼喚統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以保障受試者安全

       在藥物臨床試驗(yàn)中，不良事件相關(guān)性的評(píng)估是確保藥物安全性和受試者保護(hù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，當(dāng)前這一領(lǐng)域面臨著缺乏統(tǒng)一評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)。國(guó)際和國(guó)內(nèi)尚未形成統(tǒng)一的不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，導(dǎo)致在實(shí)際工作中存在諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。目前，分類方法的混亂和不統(tǒng)一使得評(píng)估結(jié)果難以準(zhǔn)確反映藥物與不良事件之間的真實(shí)關(guān)系。

       盡管WHO-UMC評(píng)定法及我國(guó)上市后的藥物不良事件相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法常被用于臨床試驗(yàn)期間的相關(guān)性評(píng)估，但兩者之間存在顯著差異，且都包含待評(píng)價(jià)和無(wú)法評(píng)價(jià)的分類，這使得評(píng)估結(jié)果存在一定的模糊性和不確定性。特別是上市后的評(píng)價(jià)方法，在臨床試驗(yàn)期間使用時(shí)缺乏操作性，不利于數(shù)據(jù)匯總以支持審評(píng)評(píng)估。這種現(xiàn)狀導(dǎo)致申辦者難以及時(shí)識(shí)別和控制安全風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)受試者的保護(hù)也構(gòu)成了一定的挑戰(zhàn)。

       因此，迫切需要建立統(tǒng)一、規(guī)范的不良事件相關(guān)性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和方法，以提高藥物臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)確性和可靠性，從而更好地保障受試者的安全。

       二、臨床試驗(yàn)不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)有哪些新亮點(diǎn)？

       1、6個(gè)考慮因素

       在準(zhǔn)確評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性時(shí)，需全面考慮多方面因素。這包括試驗(yàn)藥物的種類、劑量、給藥途徑、作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)特性；疾病的病程、嚴(yán)重性和并發(fā)癥；合并用藥的相互作用和潛在風(fēng)險(xiǎn)；受試者的年齡、性別、基礎(chǔ)健康狀況、遺傳因素等個(gè)體差異；以及去激發(fā)和再激發(fā)后的反應(yīng)。這些因素的綜合分析，有助于更精確地評(píng)估不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，常見(jiàn)的考慮因素包括以下幾個(gè)方面：

       2、藥物臨床試驗(yàn)不良事件相關(guān)性評(píng)價(jià)判定方法

       一般原則

       《藥物臨床試驗(yàn)不良事件相關(guān)性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》提出了一般性原則：

       （1）建議采用五分法對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中的個(gè)例不良事件進(jìn)行相關(guān)性判定，具體包括：有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和無(wú)關(guān)。

       （2）對(duì)于在我國(guó)進(jìn)行的藥品注冊(cè)相關(guān)臨床試驗(yàn)，若遵循ICH指南進(jìn)行SUSAR快速報(bào)告，則可采用簡(jiǎn)化的二分法，即相關(guān)和不相關(guān)。此外，在多國(guó)合作的臨床試驗(yàn)或擬用于境外注冊(cè)上市的臨床試驗(yàn)中，也可根據(jù)統(tǒng)一的試驗(yàn)方案要求采用二分法。

       （3）若需采用其他分類方法，必須在臨床試驗(yàn)方案中明確其科學(xué)依據(jù)和合理性。

       3、評(píng)價(jià)分類與判定原則——五分法簡(jiǎn)介

       五分法是一種在藥物臨床試驗(yàn)中用于評(píng)估不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性程度的分類方法。它分為五個(gè)等級(jí)：有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和無(wú)關(guān)，每個(gè)等級(jí)都對(duì)應(yīng)著不同的因果關(guān)系可能性。判定原則基于時(shí)序性、合理性、劑量-暴露-反應(yīng)關(guān)系、實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持、可重復(fù)性、特異性、類比和一致性等多個(gè)維度，綜合考慮各種因素來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估不良事件與試驗(yàn)藥物之間的相關(guān)性。這種方法為藥物臨床試驗(yàn)提供了更為準(zhǔn)確和科學(xué)的指導(dǎo)，有助于確保受試者的安全和藥物研發(fā)的有效性。常見(jiàn)判斷依據(jù)和判定結(jié)果如下表：

       注： + 表示肯定，或陽(yáng)性結(jié)果；- 表示否定，或陰性結(jié)果，或暫未獲得結(jié)果的情況；

       ± 表示時(shí)間關(guān)系不能排除； ++ 表示可用其他“更加”合理的原因解釋；

       -/? 表示去激發(fā)/再激發(fā)結(jié)果為陰性，或尚未進(jìn)行去激發(fā)/再激發(fā)，或不適用去激發(fā)/再激發(fā)。

       4、評(píng)價(jià)分類與判定原則——二分法簡(jiǎn)介

       二分法通過(guò)簡(jiǎn)化分類和判定原則，為藥物臨床試驗(yàn)中不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性評(píng)價(jià)提供了快速而實(shí)用的指導(dǎo)。然而，需要注意的是，二分法雖然簡(jiǎn)單快速，但在某些情況下可能無(wú)法提供足夠詳細(xì)的信息來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估不良事件與試驗(yàn)藥物之間的因果關(guān)系。因此，在具體應(yīng)用中需要根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)際情況靈活運(yùn)用。判定結(jié)果分類及判定依據(jù)參見(jiàn)下表：

       特別說(shuō)明：1.由具備醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)的相關(guān)人員進(jìn)行不良事件與藥物相關(guān)性評(píng)價(jià)。

                     2.表 1 可能無(wú)法涵蓋實(shí)際工作中的各種情況，如果與表1 中的判定依據(jù)無(wú)法完全對(duì)應(yīng)時(shí)，可參考該表中對(duì)不良事件與藥物相關(guān)性的專業(yè)判斷邏輯，作出盡可能合理的判定結(jié)果。

                     3.臨床試驗(yàn)進(jìn)展過(guò)程中收集到更多關(guān)于不良事件與藥物相關(guān)性判定的信息和證據(jù)時(shí)，可以根據(jù)需要修改之前作出的相關(guān)性判定結(jié)果，但應(yīng)提供充分的理由。

                     4.缺乏去激發(fā)陽(yáng)性證據(jù)包括以下幾種情況：去激發(fā)結(jié)果為陰性；尚未進(jìn)行去激發(fā)；不適用去激發(fā)； 缺乏再激發(fā)陽(yáng)性證據(jù)包括以下幾種情況：再激發(fā)結(jié)果為陰性；尚未進(jìn)行再激發(fā)；不適用再激發(fā)。

       參考文獻(xiàn)：

       nmpa.gov.cn、www.cde.org.cn/等