FDA對(duì)于罕見(jiàn)病基因療法的監(jiān)管靈活性和尺度把握，已經(jīng)成為了行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)話(huà)題。而這個(gè)話(huà)題的熱度，將在今年持續(xù)增溫。兩款未實(shí)現(xiàn)主要終點(diǎn)的DMD基因療法和Elevidys，為FDA的罕見(jiàn)病基因療法審批靈活性提供了兩道難題。
FDA對(duì)于罕見(jiàn)病基因療法的監(jiān)管靈活性和尺度把握，已經(jīng)成為了行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)話(huà)題。而這個(gè)話(huà)題的熱度，將在今年持續(xù)增溫。兩款未實(shí)現(xiàn)主要終點(diǎn)的DMD基因療法和Elevidys，為FDA的罕見(jiàn)病基因療法審批靈活性提供了兩道難題。
01 DMD療法Viltepso驗(yàn)證性試驗(yàn)失敗
日本制藥商N(yùn)ippon Shinyaku日前表示，他們的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）藥物Viltepso在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照驗(yàn)證性試驗(yàn)中未能達(dá)到其主要終點(diǎn)。研究結(jié)束時(shí)，接受藥物治療的兒童可以更快地從地板上站起來(lái)，但接受安慰劑的兒童也能從地板上站起來(lái)。各組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。Viltepso在2020年8月12日得到了FDA的加速批準(zhǔn)。
圖1.Viltolarsen知識(shí)圖譜（圖源：藥渡數(shù)據(jù)）
盡管Nippon沒(méi)有公布詳細(xì)數(shù)據(jù)，但這次試驗(yàn)失敗卻尤其值得注意。這是因?yàn)樵囼?yàn)藥物Viltepso屬于存在爭(zhēng)議的exon-skipper類(lèi)型。DMD是由一種dystrophin基因的突變所導(dǎo)致dystrophin蛋白生成缺陷為病理的。Exon-skipper類(lèi)型的藥物目的在于增加患者的dystrophin蛋白數(shù)量。但此類(lèi)藥物只會(huì)略微增加dystrophin蛋白的水平，在臨床益處方面未能得到大型安慰劑對(duì)照研究的證實(shí)。
02 Viltepso失敗帶給DMD療法開(kāi)發(fā)的影響
Sarepta于2016年獲得了Exon-skipper藥物Exondys 51（eteplirsen）的監(jiān)管批準(zhǔn)。在其背后，DMD患兒家長(zhǎng)的激烈游說(shuō)活動(dòng)為其提供了重要的支持。FDA要求Sarepta在2020年前完成Exondys 51的上市后驗(yàn)證性研究，但該研究直到2020年才開(kāi)始，目前尚未完成，不過(guò)這并不妨礙Sarepta在接下來(lái)的時(shí)間內(nèi)上市兩款Exon-skipper藥物并獲得數(shù)十億美元的收入。
Nippon Shinyaku的數(shù)據(jù)加劇了DMD療法批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的爭(zhēng)論。但從目前的情況來(lái)看，這次試驗(yàn)失敗不太可能顯著改變FDA批準(zhǔn)此類(lèi)藥物的態(tài)度。Viltepso的研究涉及77名患者，針對(duì)exon 53，而不是Exondys 51中exon 51的。這項(xiàng)試驗(yàn)只持續(xù)了48周，試驗(yàn)失敗的原因也可能于時(shí)間過(guò)短有關(guān)，無(wú)法顯示療效在那些進(jìn)展緩慢的適應(yīng)癥中的差異。
Sarepta針對(duì)Vyondys 53（golodirsen，針對(duì)exon 53）和Amondys 45（Casimersen，針對(duì)exon 45）的隨機(jī)三期試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始，為期兩年，這兩款Exon-skipper DMD療法都是在Exondys 51之后獲得加速批準(zhǔn)上市的。針對(duì)Exondys 51的上市后驗(yàn)證性研究計(jì)劃為期三年。
對(duì)于DMD試驗(yàn)終點(diǎn)的討論也是這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)的焦點(diǎn)。以上的驗(yàn)證性試驗(yàn)采取了起床時(shí)間或六分鐘步行測(cè)試等作為試驗(yàn)終點(diǎn)，而患者利益和倡導(dǎo)者群體則強(qiáng)調(diào)受試療法更微妙的益處?，F(xiàn)已退休的FDA高級(jí)官員Janet Woodcock參與了Exondys 51的批準(zhǔn)，她認(rèn)為大多數(shù)DMD患者在青少年時(shí)期就必須坐在輪椅上，這會(huì)導(dǎo)致壽命縮短至30歲左右。但如果他們?nèi)匀豢梢砸苿?dòng)電腦鼠標(biāo)并進(jìn)行交流，那將產(chǎn)生巨大的影響。
盡管驗(yàn)證性試驗(yàn)失敗，但Nippon Shinyaku在其公告中簡(jiǎn)稱(chēng)，他們?nèi)匀幌嘈牌溆赩iltepso是“有益的”，并引用了使用Viltepso約四年的患者的觀(guān)察數(shù)據(jù)。Nippon Shinyaku表示將與FDA商討這款藥物的未來(lái)。
無(wú)論如何，Viltepso成為了第二個(gè)大型安慰劑對(duì)照試驗(yàn)失敗的Exon-skipper DMD療法案例。2013年，葛蘭素史克Exon 51藥物的3期研究也未能達(dá)到其主要終點(diǎn)。今年年底可能會(huì)有更多數(shù)據(jù)公布，屆時(shí)Sarepta的Exondys 51的3期試驗(yàn)結(jié)果將出爐。Vyondys 53（golodirsen）和Amondys 45（Casimersen）的3期數(shù)據(jù)可能將于2025年問(wèn)世。
03 FDA批準(zhǔn)了臨床失敗的Elevidys
Viltepso的上市后驗(yàn)證性試驗(yàn)的失敗再次為FDA制造了一個(gè)難題，是否將撤回這款DMD藥物的加速批準(zhǔn)。而這個(gè)問(wèn)題出現(xiàn)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)恰好在FDA為頗受爭(zhēng)議的Sarepta DMD基因療法Elevidys做監(jiān)管決定的前夕。Sarepta的DMD基因療法Elevidys在2023年6月27日頂著巨大的爭(zhēng)議獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，CBER主任Peter Marks的決定對(duì)Elevidys的命運(yùn)產(chǎn)生了決定性的作用。當(dāng)時(shí)FDA內(nèi)的意見(jiàn)是直接拒絕Elevidys的BLA申請(qǐng)，但最終這款藥物卻在Peter Marks的支持下，在咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議之后獲得了FDA的加速批準(zhǔn)決定。
圖2.Elevidys知識(shí)圖譜（圖源：藥渡數(shù)據(jù)）
盡管Elevidys在加速批準(zhǔn)后的III期上市后驗(yàn)證性研究中未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但從Elevidys的PDUFA日期之前各方預(yù)測(cè)來(lái)看，大家普遍看好FDA將加速批準(zhǔn)升級(jí)為全面批準(zhǔn)。原因之一在于FDA并沒(méi)有召開(kāi)專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議，去年的該會(huì)議Elevidys獲得了微弱的投票贊成。另一個(gè)重要原因就是Peter Marks本人，他對(duì)Elevidys越是語(yǔ)焉不詳?shù)仡欁笥叶运?，?shí)際批準(zhǔn)的可能性就越大。在患者倡導(dǎo)組織CureDuchenne主辦的一次會(huì)議上，Peter Marks表示，F(xiàn)DA的思維近年來(lái)發(fā)生了變化，變得更加關(guān)注患者利益。這種轉(zhuǎn)變促使FDA更加積極地尋找加速罕見(jiàn)病基因療法開(kāi)發(fā)的方法。Marks在會(huì)議上表示，“雖然FDA是一個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，但法規(guī)最終必須服務(wù)于向患者提供產(chǎn)品這一基本。因此，F(xiàn)DA正努力以患者為中心，并利用這一點(diǎn)來(lái)協(xié)商法規(guī)，以盡快實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。”
Marks對(duì)罕見(jiàn)病基因療法的支持早已是公開(kāi)的傾向，去年在另一個(gè)倡導(dǎo)團(tuán)體舉行的會(huì)議上，他主張靈活審查罕見(jiàn)病基因療法，同時(shí)駁斥有關(guān)加速審批的批評(píng)。如今Marks重申了他支持快速審批罕見(jiàn)病基因療法的態(tài)度。
最終的結(jié)果也的確不出意外，F(xiàn)DA在Elevidys的PDUFA日期前一天的6月20日將其加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)，并且擴(kuò)大了這款DMD藥物的患者年齡標(biāo)簽，將4-5歲患兒的適用范圍推廣到了所有年齡段，無(wú)論年齡大小或是否使用輪椅。需要指出的是，Elevidys的全面批準(zhǔn)適用于所有4歲及以上可以自行行走的患者。對(duì)于依賴(lài)輪椅的患者，F(xiàn)DA授予了Elevidys加速批準(zhǔn)，仍然需要在更大規(guī)模的上市后驗(yàn)證性研究中確認(rèn)。對(duì)于攜帶幾種特定突變或已存在針對(duì)用于提供治療的病毒的抗體的男孩和男性，該治療仍將無(wú)法使用。Sarepta 最近開(kāi)始對(duì)已存在抗體的患者進(jìn)行研究。一項(xiàng)更大規(guī)模的驗(yàn)證性研究正在進(jìn)行中，并將于秋季公布結(jié)果。FDA在其聲明中稱(chēng)，“如果正在進(jìn)行的驗(yàn)證性試驗(yàn)結(jié)果為陰性，F(xiàn)DA將不得不撤回加速批準(zhǔn)（針對(duì)輪椅患者）。”
04 Elevidys獲批帶來(lái)的巨大爭(zhēng)議
對(duì)于像Elevidys這樣爭(zhēng)議很大的藥物，F(xiàn)DA的決定自然也招致了相當(dāng)大的質(zhì)疑聲音。有專(zhuān)家擔(dān)心其安全性，其它DMD基因療法試驗(yàn)中出現(xiàn)了患者死亡的事件，不過(guò)Elevidys并沒(méi)有出現(xiàn)類(lèi)似的情況。更為重要的是，如果未來(lái)幾年出現(xiàn)更好的基因治療或基因編輯治療，接受Elevidys治療的患者可能無(wú)法接受那些療法。幾乎所有此類(lèi)治療都依賴(lài)于同一病毒家族將基因或基因編輯機(jī)制傳遞到肌肉細(xì)胞中。接受過(guò)一種治療的男孩隨后會(huì)產(chǎn)生抗體，使他們無(wú)法接受另一種治療。
相對(duì)于Elevidys獲得全面批準(zhǔn)而言，這件事情在監(jiān)管尺度上引發(fā)的爭(zhēng)議似乎已經(jīng)超過(guò)了這款藥物本身的意義，尤其是在未能通過(guò)上市后驗(yàn)證性III期研究的情況下仍然能夠得到監(jiān)管批準(zhǔn)并且擴(kuò)大標(biāo)簽范圍，F(xiàn)DA的監(jiān)管行為已經(jīng)在行業(yè)內(nèi)引發(fā)了很多爭(zhēng)議。
爭(zhēng)議的核心之一，在于這個(gè)決定帶有很強(qiáng)的“一言堂“色彩。FDA發(fā)布的文件顯示，這個(gè)決定幾乎完全由CBER主任Peter Marks做出。他推翻了三個(gè)審查小組和兩名高級(jí)副手的意見(jiàn)。Marks的副手認(rèn)為，Sarepta提交的數(shù)據(jù)“對(duì)治療的好處存在很大的不確定性”。然而Marks卻認(rèn)為，有必要加快對(duì)患有毀滅性罕見(jiàn)疾病的患者進(jìn)行基因治療。實(shí)際上，Elevidys去年獲得加速批準(zhǔn)的決定就是Marks本人的意志產(chǎn)生了主導(dǎo)性的作用。
對(duì)于FDA的批評(píng)者來(lái)說(shuō)，Marks的這種行為過(guò)于“獨(dú)斷專(zhuān)行”，凸顯了人們對(duì)高管和患者權(quán)益倡導(dǎo)者（其中一些與行業(yè)有聯(lián)系）對(duì)決策者影響力過(guò)大的擔(dān)憂(yōu)，導(dǎo)致一些療效或安全性不足的藥物進(jìn)入市場(chǎng)。在這一方面Elevidys并不是孤立。FDA的高層官員之前還曾否決過(guò)監(jiān)管人員的決定，批準(zhǔn)了Sarepta的藥物Exondys 51（2016年）和Biogen的阿爾茨海默病藥物Aduhelm（2021 年），這兩項(xiàng)批準(zhǔn)都引發(fā)了巨大的爭(zhēng)議。前FDA首席科學(xué)家Luciana Borio說(shuō)：“我無(wú)法可說(shuō)。Peter Marks嘲弄了幾十年來(lái)一直為患者服務(wù)的科學(xué)推理和審批標(biāo)準(zhǔn)，這種行為也加劇了人們對(duì)FDA等科學(xué)機(jī)構(gòu)的不信任。” Luciana Borio曾在在2016年強(qiáng)烈反對(duì)Exondys的批準(zhǔn)。
FDA臨床評(píng)估辦公室主任Lola A. Fashoyin-Aje也在一封公開(kāi)性中表達(dá)了類(lèi)似的觀(guān)點(diǎn)。信中指出，Eleviys在4至7歲兒童中連續(xù)兩次安慰劑對(duì)照試驗(yàn)均失敗。沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示患者在接受更多微肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白治療后肌肉功能有所改善。Sarepta僅提供了少數(shù)使用輪椅的患者的數(shù)據(jù)，這些患者大多是12歲以上的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥男孩。盡管Sarepta出示的視頻表明Elevidys可能對(duì)某些患者有效，但問(wèn)題在于找出對(duì)于哪些類(lèi)型的患者產(chǎn)生明確效果。Lola A. Fashoyin-Aje和同僚建議Sarepeta進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但鑒于Marks的決定，這個(gè)建議目前看上去是不可行的。
臨床和經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所 (ICER) 也對(duì)320萬(wàn)美元的Elevidys的成本效益表示了質(zhì)疑。他們?cè)贓levidys獲批之前就在JAMA上的一篇文章中表示，“對(duì)于一項(xiàng)在2項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)且顯然不具有治愈效果的療法來(lái)說(shuō)，320萬(wàn)美元是一個(gè)巨大的代價(jià)”。
05 罕見(jiàn)病基因療法監(jiān)管的靈活性把握
FDA在加速批準(zhǔn)罕見(jiàn)病基因療法的監(jiān)管過(guò)程中所采用的靈活標(biāo)準(zhǔn)是一項(xiàng)備受爭(zhēng)議的措施，其支持者和反對(duì)者都有強(qiáng)烈的觀(guān)點(diǎn)。
支持者認(rèn)為，靈活標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于罕見(jiàn)病患者是一個(gè)福音。罕見(jiàn)病患者人數(shù)少，傳統(tǒng)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)難以進(jìn)行，靈活標(biāo)準(zhǔn)使得更多創(chuàng)新療法能夠更快地進(jìn)入市場(chǎng)，為患者帶來(lái)新的治療希望。這些療法往往是這些患者唯一的治療選擇，及時(shí)批準(zhǔn)可以挽救生命，改善生活質(zhì)量。此外，基因療法的科學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)雖然樣本量小，但也能提供足夠的有效性和安全性信息。靈活的審批流程還能激勵(lì)制藥公司加大對(duì)罕見(jiàn)病療法的研發(fā)投入，從而推動(dòng)整體醫(yī)療科技的進(jìn)步。
反對(duì)者則擔(dān)心，靈活標(biāo)準(zhǔn)可能帶來(lái)安全和有效性方面的隱患。由于罕見(jiàn)病患者基數(shù)小，早期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可能不夠充分，無(wú)法全面評(píng)估療法的長(zhǎng)期效果和潛在風(fēng)險(xiǎn)。這種情況下，過(guò)早批準(zhǔn)可能會(huì)讓未充分驗(yàn)證的療法進(jìn)入市場(chǎng)，給患者帶來(lái)意想不到的副作用或治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。此外，過(guò)于靈活的標(biāo)準(zhǔn)可能被一些企業(yè)利用，以快速商業(yè)化為目的，忽視療法的實(shí)際療效和安全性，從而損害患者利益。長(zhǎng)期來(lái)看，這種做法可能削弱公眾對(duì)FDA監(jiān)管機(jī)制的信任，影響整體醫(yī)療體系的公信力。
總的來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA在加速批準(zhǔn)罕見(jiàn)病基因療法過(guò)程中所采用的靈活標(biāo)準(zhǔn)，既有助于滿(mǎn)足迫切的醫(yī)療需求，也存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。如何在加快創(chuàng)新療法上市與保障患者安全之間找到平衡，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要持續(xù)面對(duì)和解決的關(guān)鍵問(wèn)題。
FDA認(rèn)識(shí)到罕見(jiàn)病具有高度多樣性，患病率、進(jìn)展速度、臨床表現(xiàn)和異質(zhì)性程度各不相同。因此，雖然所有試驗(yàn)都必須遵循嚴(yán)格的質(zhì)量和藥物警戒協(xié)議，但許多行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者主張?jiān)跐M(mǎn)足監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)方面具有更大的靈活性。
例如，Peter Marks最近主張?jiān)跍y(cè)試罕見(jiàn)病基因療法時(shí)進(jìn)行非隨機(jī)單臂試驗(yàn)，支持生物標(biāo)志物和替代終點(diǎn)來(lái)支持批準(zhǔn)。2023年，美國(guó)政府還啟動(dòng)了支持臨床試驗(yàn)推進(jìn)罕見(jiàn)病治療 (START) 試點(diǎn)計(jì)劃，該計(jì)劃使贊助商能夠更頻繁地與FDA工作人員溝通，并提供解決臨床開(kāi)發(fā)問(wèn)題的機(jī)制。這些舉措的目標(biāo)就是縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間，讓研究人員和患者都更容易獲得罕見(jiàn)病研究。然而，并不存在一種通用的解決方案可以有效地將療法帶給患者。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能認(rèn)為單臂試驗(yàn)不適合非常異質(zhì)的疾病人群或太小的樣本組，罕見(jiàn)病藥物仍必須有大量證據(jù)表明其有效性和安全性才能獲得FDA批準(zhǔn)。因此，生物制藥公司必須考慮每種疾病和藥物研究的具體參數(shù)，使試驗(yàn)設(shè)計(jì)與監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)保持一致。
FDA還鼓勵(lì)贊助商評(píng)估生物標(biāo)志物的識(shí)別和使用。研究人員必須收集足夠的信息來(lái)支持每個(gè)生物標(biāo)志物并驗(yàn)證檢測(cè)方法，這一領(lǐng)域更多的靈活性正在推動(dòng)療法開(kāi)發(fā)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的進(jìn)步。此外，許多生物制藥公司正在開(kāi)展更多以患者為中心的研究，以解決小群體參與者的問(wèn)題。
總體而言，F(xiàn)DA在監(jiān)管罕見(jiàn)病療法開(kāi)發(fā)的過(guò)程中展示了顯著的靈活性。這種靈活性體現(xiàn)在加速審批通道的建立、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的靈活性、替代終點(diǎn)的使用以及患者和利益相關(guān)者的參與等方面。這些措施不僅促進(jìn)了罕見(jiàn)病療法的創(chuàng)新和研發(fā)，也大大加速了新療法的上市，從而滿(mǎn)足了罕見(jiàn)病患者的迫切需求。未來(lái)，隨著科技的進(jìn)步和對(duì)罕見(jiàn)病理解的加深，F(xiàn)DA可能會(huì)繼續(xù)優(yōu)化和完善這些靈活性措施，以更好地支持罕見(jiàn)病療法的開(kāi)發(fā)和審批。
Viltepso和Elevidys兩款藥物的審批歷程揭示了監(jiān)管機(jī)構(gòu)在平衡創(chuàng)新與患者安全方面的挑戰(zhàn)。FDA在加速批準(zhǔn)罕見(jiàn)病基因療法方面采取了靈活標(biāo)準(zhǔn)，旨在為患者提供新的治療選擇。然而，這種靈活性也引發(fā)了關(guān)于安全性和有效性的擔(dān)憂(yōu)。展望未來(lái)，如何在加快創(chuàng)新療法上市與保障患者安全之間找到最佳平衡點(diǎn)，將是FDA未來(lái)需要持續(xù)關(guān)注的關(guān)鍵問(wèn)題。
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