隨著其臨床價值不斷顯現(xiàn)，CAR-T細胞療法逐漸開始用于治療血液癌早期患者。
免疫療法可為既往接受治療后復發(fā)的血液癌患者帶來長期緩解，改變了癌癥治療格局。得益于CAR-T等新型療法，這些患者接受單次輸注后，延長了生命，生活質量得以改善，而這在以往是無法想象的。
傳奇生物科技股份有限公司董事長章方良博士表示：“CAR-T療法這項激動人心的技術為人們帶來了治愈希望，如今我們期望可以造福更多患者。” 傳奇生物的CAR-T產品已成功治療多發(fā)性骨髓瘤患者。
隨著CAR-T需求日益增長以及監(jiān)管機構批準更廣泛的使用和更早期的治療，制藥企業(yè)也在尋求提升CAR-T生產產能，加快生產周期。目前，CAR-T療法是一種采用患者自身細胞的個性化治療方法，其生產耗時長且受到嚴格監(jiān)管。傳奇生物致力于讓CAR-T療法更快惠及患者。
癌癥前線治療
與所有癌癥療法一樣，免疫療法用于早期治療時療效更佳，此時癌癥尚未快速擴散或生長，免疫系統(tǒng)更有可能擊敗癌癥。但這也面臨困境。在臨床試驗中，實驗性療法 首先應用于病情較重的患者，這些患者先前接受成熟療法治療后復發(fā)，因此治療難度更高。
通過臨床試驗增強監(jiān)管機構對新型療法的信心，或可一定程度上解決這一困境。今年4月，基于3期臨床試驗數(shù)據(jù)，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準傳奇生物的CAR-T療法西達基奧侖賽（商品名：CARVYKTI）用于治療在接受初步治療后復發(fā)的癌癥患者。
自體CAR-T療法利用癌癥患者的自身免疫細胞來對抗癌癥。通過從患者體內收集T細胞，在體外培養(yǎng)，制備CAR-T細胞。這些白細胞對抗病原體做出適應性免疫應答。
T細胞分離后進行基因改造，使其表達嵌合抗原受體（CAR）。CAR可識別并與癌細胞表面的特定蛋白（抗原）結合，使改造后的T細胞與癌細胞結合，從而殺傷癌細胞。
之后對CAR-T細胞進行培養(yǎng)，擴增到一定數(shù)量，最終回輸?shù)交颊唧w內。這些CAR-T細胞作為活性藥物，可增強免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞的能力。
從收集免疫細胞到CAR-T細胞回輸?shù)交颊唧w內的整個過程需要數(shù)周時間，導致細胞廠房通量和可治療的患者數(shù)量有限。這一過程對重癥患者來說周期過長。章博士稱：“癌癥惡化非常迅速，許多患者等不及” 。
擴大生產規(guī)模
通過縮短細胞制備時間來提升產能，可為更多患者提供CAR-T療法。傳奇生物CEO黃穎博士稱，各個生產環(huán)節(jié)仍有改進空間。
黃博士表示：“我們正從各個方面應對這一問題”。首先，自動化。傳奇生物計劃在細胞改造過程中以機械臂代替移液等高重復性人工操作。“機器可以全天24小時工作，不會因為長時間站立而疲倦。”
其次，使用更大容量的生物反應器培養(yǎng)慢病毒，用于患者T細胞改造。慢病毒用于將嵌合抗原受體轉導到T細胞中。
通常采用1L或5L的搖瓶培養(yǎng)用于CAR-T細胞開發(fā)的慢病毒，可支持約100人的CAR-T試驗。黃博士表示：“但我們希望每年可以治療幾千名患者。”傳奇生物與強生合作開發(fā)了50L生物反應器，使用在懸浮液中生長的細胞培養(yǎng)慢病毒。“這意味著我們將不必擔心慢病毒短缺或供應受限。”
即用型CAR-T細胞療法
賓夕法尼亞大學新型細胞療法研究人員Bruce Levine表示，CAR-T細胞療法可通過幾十種其他潛在方式治療更多患者。
其中一種方式是，通過分析患者T細胞的質量，預測何種特性的細胞對治療反應更佳。“具有這些特性的T細胞比例越高，藥物的質量就越高，越有可能實現(xiàn)緩解。”
另一種方式是，尋找無需慢病毒進行T細胞改造的方法。例如，其實驗室使用脂質納米粒遞送遺傳物質，以增強患者T細胞功能。Levine表示：“這樣可以實現(xiàn)脂質納米粒對T細胞的特異性靶向。”
與當前CAR-T細胞療法相比，即用型或異體CAR-T細胞與大多數(shù)藥物一樣可提前生產、儲存和使用，因此可以治療更多的患者。
章博士稱，這種方法面臨一大挑戰(zhàn)?；颊叩拿庖呦到y(tǒng)會將這種細胞識別為外來物并進行攻擊，因此異體療法需要進一步改造，避免被免疫系統(tǒng)檢測，確保有效性和安全性。
章博士表示，異體技術的發(fā)展需要投入更多時間和研究，“目前來看，使用患者自體細胞治療的療效很好。未來任何藥物要至少達到同等療效，才能與之一較高下。”
傳奇生物的故事
2008年，金斯瑞開始開發(fā)抗體設計和抗體工程、體外測試和體內測試，成功為國際知名公司開發(fā)藥物抗體。抗體設計和開發(fā)是CAR-T開發(fā)的核心。通過抗體藥物的開發(fā)，金斯瑞積累了技術，并為CAR-T的開發(fā)奠定了堅實的基礎。2014年，傳奇生物由金斯瑞內部孵化正式成立，起初被稱為 “傳奇項目” 。
傳奇生物成立伊始，即旨在為治療多發(fā)性骨髓瘤尋找細胞療法，這是一種經常復發(fā)且難以治療的血液癌癥。傳奇生物的團隊為單域抗體藥物生產納米抗體，并使用專有技術延長了納米抗體的半衰期。2015年，傳奇的科學家們聚焦于靶向BCMA的CAR-T療法（cilta-cel）的研發(fā)，使傳奇成為全球首批以BCMA為靶點設計CAR-T療法的公司之一。2016年傳奇生物在中國開始了研究者發(fā)起的試驗（IIT），2017年在美國臨床腫瘤學會（ASCO）上展示了試驗數(shù)據(jù)。2020年6月，傳奇生物以當年生物科技板塊融資最高紀錄在納斯達克上市。
2022 年，cilta-cel獲得 FDA 批準，用于復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（MM）的末線治療，此后cilta-cel 還相繼在歐洲和日本獲批上市，并于2024年4月進一步獲美國FDA及歐盟委員會批準用于早期復發(fā)/難治 MM 的治療（2-4L），適用人群顯著擴大。
傳奇生物就cilta-cel 治療新診斷 MM 的兩項III期研究正在進行中。我們期待創(chuàng)新療法能夠推動癌癥治療的邊界，造福更多的患者。
參考資料：
·CAR-T Cells Approach Cancer’s Front Lines
·https://www.scientificamerican.com/custom-media/legend-biotech/car-t-cells-approach-cancers-front-lines/
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