Big Pharma轉(zhuǎn)型之路大探討——篳路藍(lán)縷之路

       作者：醉清風(fēng)

       滾滾長江東逝水，浪花淘盡英雄。在時代發(fā)展的浪潮中，有些公司厚積薄發(fā)，一鳴驚人，恒瑞醫(yī)藥早早押注創(chuàng)新藥賽道，成為如今的“創(chuàng)新藥一哥”；有些公司審時度勢，順應(yīng)趨勢，華東醫(yī)藥、信立泰等公司盡管在早期集采中核心產(chǎn)品丟標(biāo)，但及時適應(yīng)市場變化，積極轉(zhuǎn)型，開啟了業(yè)績第二增長曲線。

       轉(zhuǎn)型——是創(chuàng)新藥公司在最近幾年經(jīng)常提及的關(guān)鍵詞，在競爭高度激烈的市場中，參與者想要存活下來就要積極思變，變之則通。

       即使是久經(jīng)市場考驗的Big Pharma，也會經(jīng)歷行業(yè)周期變化，不同公司采取不同的策略去應(yīng)對周期波動，戰(zhàn)略本質(zhì)是要穿越周期，成為一家具有核心競爭力的創(chuàng)新藥公司。從不同視角去觀察這些公司，可以發(fā)現(xiàn)公司的轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略都有核心主線，雖然轉(zhuǎn)型沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)答案，先行者卻可以給予后來者積極的示范效應(yīng)——遇到困境，絕對不能放棄。

       讓我們把目光聚焦到國內(nèi)知名的Big Pharma，探究公司轉(zhuǎn)型之路背后的奧秘。

       PART.01 / 仿創(chuàng)結(jié)合

       （1）恒瑞醫(yī)藥

       恒瑞醫(yī)藥篳路藍(lán)縷，從當(dāng)初的一家地方制藥廠成長為如今的創(chuàng)新藥一哥，如魚飲水，冷暖自知。早期的恒瑞醫(yī)藥也靠仿制藥起家，在抗腫瘤、麻醉劑、造影劑三大領(lǐng)域均有所建樹，建立起了強大的仿制藥產(chǎn)品矩陣。

       依靠仿制藥業(yè)務(wù)賺得公司的第一桶金后，公司的實控人孫飄揚總居安思危，早早轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥賽道，在原有的疾病領(lǐng)域上開展縱深戰(zhàn)略，拓寬到自免、心血管、消化道、代謝等領(lǐng)域。同時靈活運用Fast follow和First in class兩種策略，在已經(jīng)驗證并且有相關(guān)產(chǎn)品上市的靶點上利用自身的研發(fā)優(yōu)勢和資金優(yōu)勢快速跟隨，搶占國內(nèi)市場。

       同時，恒瑞醫(yī)藥也積極布局First in class，多款在研藥物會在未來迎來收獲期，在經(jīng)歷集采帶來的陣痛期后，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)已經(jīng)成為公司發(fā)展的中流砥柱。

       圖1.恒瑞醫(yī)藥已上市創(chuàng)新藥（資料來源：國海證券）

       在研發(fā)投入上，恒瑞醫(yī)藥向來不吝惜，仿制藥時期的恒瑞醫(yī)藥，是“銷售導(dǎo)向型”的公司；創(chuàng)新藥時期的恒瑞醫(yī)藥，在保留強大的商業(yè)化能力同時，也逐步過渡到了“創(chuàng)新導(dǎo)向型”階段。

       圖2.國內(nèi)代表性仿創(chuàng)轉(zhuǎn)型公司研發(fā)投入比較（資料來源：國海證券）

       （2）麗珠集團

       時代的變革向來不等人，戰(zhàn)略上的正確選擇往往大于戰(zhàn)術(shù)上的無效努力，國內(nèi)多家仿創(chuàng)結(jié)合轉(zhuǎn)型的公司中，麗珠集團是一個不折不扣的戰(zhàn)略家，每次站在行業(yè)變革的重要時點上，麗珠集團總能做出正確的選擇。

       無論是在仿制藥、創(chuàng)新藥的品種選擇上，還是在相關(guān)適應(yīng)癥的布局上，麗珠集團都選擇了一條在當(dāng)時看來頗為不易，事后看來無比正確的道路。作為一家經(jīng)營時長超過30年的“老企業(yè)”，麗珠集團一步一個腳印，歷經(jīng)數(shù)次變革，最終成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的中流砥柱，向著500億的總市值目標(biāo)逐步邁進(jìn)。

       圖3.麗珠集團發(fā)展史（資料來源：開源證券）

       麗珠集團選擇了產(chǎn)品集群“廣而不泛”、“精而不乏”的路線，深耕化學(xué)藥領(lǐng)域，不拘泥于創(chuàng)新藥分子結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新，不盲目追求First in class，通過制劑創(chuàng)新和改良型新藥的方式構(gòu)建了自己強大的護城河，這種創(chuàng)新模式也可以給不少創(chuàng)新藥企業(yè)提供思路。

       圖4.麗珠集團代表性產(chǎn)品（資料來源：公司官網(wǎng)）

       （3）信立泰

       信立泰在經(jīng)歷2019年泰嘉集采丟標(biāo)后，積極調(diào)整策略，將王牌產(chǎn)品的重心從泰嘉逐漸轉(zhuǎn)移到信立坦，同時大力推進(jìn)創(chuàng)新管線的進(jìn)度。公司的創(chuàng)新藥管線布局可概括為“中長短期結(jié)合，引進(jìn)與自研互為補充”。

       短期，從滿足臨床需求出發(fā)，關(guān)注成藥性強的產(chǎn)品，快速研發(fā)獲得批準(zhǔn)，補充創(chuàng)新產(chǎn)品線，其中代表是S086、恩那度司他以及復(fù)格列汀；中長期，專注于更前沿、更先進(jìn)的技術(shù)和靶點藥物，如SAL007（JK07）、SAL008（JK08）。

       經(jīng)過多年不懈努力，公司即將進(jìn)入密集的產(chǎn)品收獲期：2023年恩那度司他、復(fù)格列汀和SAL0107有望獲批；2024年S086（高血壓適應(yīng)癥）、SAL0108將上市；2025年S086（心衰適應(yīng)癥）、特立帕肽長效預(yù)計獲批。為持續(xù)發(fā)展增強產(chǎn)品儲備的厚度。

       圖5.信立泰發(fā)展史（資料來源：德邦證券）

       （4）海思科

       作為曾經(jīng)的仿制藥王者，海思科吃盡了仿制藥的紅利，擁有覆蓋腸外營養(yǎng)、腫瘤止吐、肝膽消化、抗生素、心腦血管等多個領(lǐng)域的四十余款仿制藥，包括多款“首仿”或“獨仿”。

       集采之后，充分運用me better策略，在原有強勢領(lǐng)域麻醉繼續(xù)深耕，環(huán)泊酚在國內(nèi)上市后，未來有望打開國際市場；HSK-7653為兩周給藥一次的長效DPP-4抑制劑，于2023年1月申報NDA；HSK-16149是普瑞巴林me-better藥物，“糖尿病周圍神經(jīng)痛”適應(yīng)癥已于2022年10月申報NDA，“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”處于臨床Ⅲ期階段，“輔助鎮(zhèn)痛”臨床Ⅱ期順利推進(jìn)中；HSK-21542為kappa受體部分激動劑，術(shù)后鎮(zhèn)痛和尿毒癥瘙癢適應(yīng)癥2023年10月申報NDA；BTK-ProtacHSK29116國內(nèi)處于一期臨床，即將在美國進(jìn)入Ⅰ期臨床。

       BD方面，公司與美國Aquestive達(dá)成關(guān)于治療漸凍癥的利魯唑口腔膜產(chǎn)品的合作，負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在中國的注冊和商業(yè)化，2023年5月申報NDA，全面開啟仿創(chuàng)升級的新時代。

       圖6.海思科發(fā)展史（資料來源：德邦證券）

       PART.02 / 原料藥制劑一體化

       華海藥業(yè)

       作為中國知名原料藥之都，臺州盛產(chǎn)原料藥龍頭企業(yè)，作為國內(nèi)藥企出海先行者，華海藥業(yè)的原料藥銷售業(yè)務(wù)覆蓋全球106個國家和地區(qū)，并較早即在美國市場實現(xiàn)規(guī)?；苿╀N售。

       在經(jīng)歷2018年的“纈沙坦事件”后，公司痛定思痛，持續(xù)深耕醫(yī)藥制造主業(yè)，原料藥+仿制藥+創(chuàng)新藥共同推進(jìn)，在研發(fā)、生產(chǎn)、銷售上均積累了獨特的經(jīng)驗和優(yōu)勢。

       圖7.華海藥業(yè)發(fā)展史（資料來源：招商證券）

       公司起家于原料藥業(yè)務(wù)，在抗高血壓、中樞神經(jīng)類兩大領(lǐng)域建立強大的技術(shù)壁壘，同時積極布局新品種，緊盯2022-2027年專利即將過期的產(chǎn)品，在全球規(guī)范市場注冊加速，目前已在美國注冊80+個品種，歐洲注冊50+個品種，未來有望開拓更多出海增量空間。

       在FDA禁令解除后，華海藥業(yè)近年來獲批ANDA數(shù)量加速增加，未來在良好的銷售渠道支撐下，隨著新老品種放量，國外制劑有望迎來盈利拐點。國內(nèi)制劑品種數(shù)快速增加，部分集采產(chǎn)品續(xù)標(biāo)降價不利因素逐漸出清，新產(chǎn)品繼續(xù)擁抱集采紅利。

       公司預(yù)計2024年國內(nèi)制劑文號數(shù)量達(dá)134個（2023年預(yù)計為99個）。公司亦推動銷售渠道裂變戰(zhàn)略，構(gòu)建多元化銷售結(jié)構(gòu)，全面推進(jìn)市場下沉，國內(nèi)制劑有望開拓更多市場。

       在原料藥和制劑強大的技術(shù)平臺支持下，華海藥業(yè)積極布局生物藥、小分子新藥等領(lǐng)域，華海藥業(yè)成功孵化子公司華奧泰，其技術(shù)平臺涵蓋單抗、雙抗、融合蛋白及ADC等藥物。

       目前在研項目20余個，其中12個項目已進(jìn)入臨床階段（III期臨床1個，II期臨床4個，I期臨床7個）。小分子創(chuàng)新藥方面，公司聚焦心腦血管、精神神經(jīng)、腫瘤、免疫代謝等領(lǐng)域。2023年7月，公司以8600萬元的總金額將凝血酶抑制劑HHT-120在大中華區(qū)的權(quán)益轉(zhuǎn)讓給麗珠醫(yī)藥。

       圖8.華奧泰研發(fā)管線（資料來源：招商證券）

       PART.03 / License in模式

       （1）華東醫(yī)藥

       作為老牌Pharma，華東醫(yī)藥成名于90年代末、21世紀(jì)初，秉承著老董事長李邦良的“要么唯一，要么第一”精神，圍繞醫(yī)藥工業(yè)和醫(yī)藥商業(yè)兩大核心業(yè)務(wù)，華東醫(yī)藥依靠核心大單品迅速在國內(nèi)醫(yī)藥界站穩(wěn)跟腳，成為一股不容小覷的勢力。

       在經(jīng)歷2018年的“4+7”之后，公司穩(wěn)步推進(jìn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，建立起以中美華東為核心的創(chuàng)新研發(fā)生態(tài)版圖。公司通過自主開發(fā)、外部引進(jìn)、項目合作等方式在腫瘤、代謝和自免三大領(lǐng)域進(jìn)行布局。

       圖9.華東醫(yī)藥創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)板塊（資料來源：天風(fēng)證券）

       華東醫(yī)藥有多款產(chǎn)品來自于外部引進(jìn)/合作研發(fā)——代謝領(lǐng)域：利魯平?（來源于九源基因）率先獲批肥胖/超重適應(yīng)癥，搶占先發(fā)優(yōu)勢公司在內(nèi)分泌領(lǐng)域圍繞GLP-1R靶點進(jìn)行創(chuàng)新管線布局，已于2023年3月獲NMPA批準(zhǔn)上市，隨后在2023年7月獲批肥胖或超重適應(yīng)癥，成為國內(nèi)首個獲批的GLP-1減肥藥。

       腫瘤領(lǐng)域：引進(jìn)ImmunoGen的卵巢癌ADC藥物索米妥昔單抗注射液的國內(nèi)上市申請已獲受理；引進(jìn)科濟藥業(yè)CAR-T產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液、英派藥業(yè)PARP1/2抑制劑塞納帕利的中國大陸市場推廣權(quán)益，進(jìn)一步豐富腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新產(chǎn)品管線。

       自免領(lǐng)域：與荃信生物合作研發(fā)HDM3001，斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥已提交國內(nèi)BLA申請；自Kiniksa引進(jìn)Arcalyst，用于冷吡啉相關(guān)的周期性綜合征的國內(nèi)BLA已納入優(yōu)先審評；自Provention引進(jìn)HDM3002，系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

       在外用制劑領(lǐng)域，公司新引進(jìn)羅氟司特外用制劑（乳膏劑ZORYVE?和泡沫劑ARQ-154）、Wynzora乳膏，進(jìn)一步豐富創(chuàng)新產(chǎn)品管線。

       在藥械組合領(lǐng)域，公司與MediBeacon聯(lián)合開發(fā)的“腎小球濾過率動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)”已處于審評階段。

       圖10.華東醫(yī)藥BD歷程（資料來源：天風(fēng)證券）

       （2）先聲藥業(yè)

       作為同處于江蘇的老牌Big Pharma，先聲藥業(yè)走上了和恒瑞醫(yī)藥截然不同的發(fā)展方向。依靠多年研發(fā)積累，恒瑞醫(yī)藥的藥物研發(fā)團隊在國內(nèi)首屈一指；相對來說先聲藥業(yè)由于當(dāng)年收購延申生物出現(xiàn)重大戰(zhàn)略失誤，公司在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型上被迫摁下暫停鍵。

       多年后，先聲藥業(yè)依靠強大的BD選品實力，重新殺入了Big Pharma第一梯隊的競爭隊列。先聲藥業(yè)目前深耕三大領(lǐng)域，極具差異化。公司在腫瘤、中樞神經(jīng)和自身免疫三大疾病治療領(lǐng)域深耕多年，形成差異化布局，其布局思路為臨床需求&創(chuàng)新&更高效。

       圖11.先聲藥業(yè)創(chuàng)新藥布局思路（資料來源：浙商證券）

       作為BD高手，先聲藥業(yè)針對早期（臨床前/I期）管線產(chǎn)品，主張深刻理解疾病生物學(xué)機制，考慮其是否能與自研管線PK，風(fēng)險和代價是否可控，以及能獲得的權(quán)益范圍；針對后期（II期/III期/NDA）管線產(chǎn)品，則更關(guān)注標(biāo)的產(chǎn)品是否與公司專注的疾病領(lǐng)域協(xié)同、競爭身位是否靠前，以及是否具備差異化優(yōu)勢和高商業(yè)價值（峰值＞15億）。這些策略在先聲藥業(yè)的產(chǎn)品管線布局中有所體現(xiàn)。整體來看，該公司引進(jìn)的產(chǎn)品與自研新藥深度整合，形成協(xié)同打法。

       當(dāng)然，BD交易并非簡單地摘取果實。藥企在開展BD合作時，不僅要具備精準(zhǔn)長遠(yuǎn)的眼光，還要有適合創(chuàng)新藥成長和商業(yè)化的體系。華東醫(yī)藥和先聲藥業(yè)作為老牌藥企，具有底蘊深厚、資源豐富等優(yōu)勢，可以充分發(fā)揮研發(fā)+生產(chǎn)+商業(yè)化全產(chǎn)業(yè)價值鏈體系的潛力，快速推進(jìn)產(chǎn)品上市，后期的商業(yè)化，才是這兩家公司真正能發(fā)揮出全部實力的地方。

       PART.04 / 資源重組，聚焦創(chuàng)新

       （1）科倫藥業(yè)/科倫博泰

       作為曾經(jīng)的大輸液龍頭，科倫藥業(yè)在歷經(jīng)大輸液包裝升級、限抗、環(huán)保&GMP標(biāo)準(zhǔn)提升、一致性評價&集采、創(chuàng)新藥市場化改革等一系列洗禮后，成功轉(zhuǎn)型為多元化創(chuàng)新公司。

       在公司發(fā)展史上，度過了三個關(guān)鍵期——大輸液產(chǎn)品升級期（2003年可立袋推出到2012年限塑令執(zhí)行）、川寧建設(shè)期（2010年川寧成立到2018年滿產(chǎn)盈利）、創(chuàng)新藥研發(fā)投入期（2013年科倫研究院一期投入使用到2022年8月與默沙東達(dá)成創(chuàng)新藥獨家許可合作）。

       科倫藥業(yè)從大輸液起家，奠定了堅實的發(fā)展基礎(chǔ)，同時積極走出“舒適圈”，開辟新戰(zhàn)場，押注兩大熱門賽道——ADC（科倫博泰）、合成生物學(xué)（川寧生物），取得了令市場驚艷的成績。

       2023年7月，科倫藥業(yè)分拆ADC創(chuàng)新藥子公司科倫博泰于香港聯(lián)交所主板上市，科倫博泰開啟了自己獨立的資本市場之路。科倫博泰目前擁有ADC、大分子及小分子的技術(shù)平臺，目前核心管線包括SKB264(TROP2 ADC)、A166(HER2 ADC)、SKB315(CLDN18.2 ADC)等。

       2017至2020年，公司先后獲得A167(PD-L1)、A166(HER2ADC)、SKB264(TROP2 ADC等IND批準(zhǔn)。2019年開始啟動A167(PD-L1)用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻癌(RM-NPC)的關(guān)鍵二期臨床試驗，并于2021年11月向 NMPA遞交NDA。

       此外,公司于2020年獲得NMPA的IND批準(zhǔn)，啟動SKB264(TROP2 ADC)用于治療晚期實體瘤的全球一/二期臨床試驗。2021年，公司在國內(nèi)開展 A166(HER2 ADC)治療HER2+乳腺癌的關(guān)鍵性二期試驗。2022年公司與默沙東達(dá)成三項研發(fā)許可及授權(quán)協(xié)議,開發(fā)九項ADC產(chǎn)品,包括SKB264(TROP2ADC)、SKB315(CLDN18.2 ADC)，以及七項臨床前 ADC資產(chǎn)，總對價超過100億美元。

       盡管在2023年科倫博泰的ADC產(chǎn)品被默沙東退貨，其開創(chuàng)的ADC產(chǎn)品BD浪潮依然載入史冊。2023年12月，核心產(chǎn)品SKB264(TROP2 ADC)的新藥上市申請已獲國家藥監(jiān)局受理，用于單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌(TNBC)，有望成為首個獲批上市的國產(chǎn)TROP2 ADC。

       圖12.科倫博泰發(fā)展歷史（資料來源：申萬宏源）

       （2）石藥集團/新諾威

       作為老牌制藥企業(yè)的石藥集團，在港股一直遭受市場估值偏低的困擾，通過一系列資本運作，注入優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)巨石生物，石藥創(chuàng)新（新諾威）成為承載老牌藥企石藥集團轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥的希望。

       目前，石藥集團擁有在研小分子創(chuàng)新藥40余項，22項處于臨床研究階段，其中4項處于III期/注冊臨床階段；在研大分子創(chuàng)新藥40余項，18項處于臨床研究階段，其中7項注冊臨床，如果這些產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到石藥創(chuàng)新，新諾威在A股市場估值將會繼續(xù)提升。

       巨石生物主攻腫瘤、罕見病等領(lǐng)域，產(chǎn)品管線涵蓋乳腺癌、宮頸癌、胃癌、銀屑病等具有市場前景的治療領(lǐng)域。截至目前，巨石生物擁有在研項目20余個，其中mRNA疫苗產(chǎn)品1款已經(jīng)在中國納入緊急使用，還有8款產(chǎn)品在國內(nèi)開展不同階段臨床試驗或正在申報上市，其中處于申報上市階段的產(chǎn)品2款，處于臨床II/III期階段的產(chǎn)品3款，處于臨床I期階段的產(chǎn)品3款。巨石生物的PD-1恩朗蘇拜單抗和奧馬珠單抗已處于上市申報階段，預(yù)計將于2024年上市。

       圖13.巨石生物在研產(chǎn)品情況（資料來源：新諾威公告）

       對于巨石生物而言，創(chuàng)新藥研發(fā)需要巨額的研發(fā)投入，2021-2023年前7個月，研發(fā)費用分別達(dá)到2.7億元、6.3億元及3.4億元。同時，由于新冠疫苗無法貢獻(xiàn)較大收入，其余管線還在研發(fā)階段，巨石生物正處于虧損不斷擴大階段，凈利潤分別為-2.92億元、-4.38億元、-3.35億元。

       加入新諾威后，新諾威強大的盈利能力能夠彌補創(chuàng)新藥研發(fā)的部分資金缺口，A股平臺也能為后續(xù)融資提供便利。此外，巨石生物也能借助新諾威全國性的銷售網(wǎng)絡(luò)，將技術(shù)成果快速轉(zhuǎn)化為實際收益。

       科倫藥業(yè)/科倫博泰和石藥集團/新諾威都是Big Pharma巧妙利用資本市場游戲規(guī)則，借助資本撬動創(chuàng)新藥研發(fā)所需資金，助力子公司發(fā)展同時提升母公司在資本市場估值，取得了一箭雙雕的作用，在不是“割韭菜”的前提下，母公司分拆優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)獨立上市，是一個不錯的選擇。

       PART.05 / 結(jié)語

       寒冬已至，行業(yè)出清和玩家洗牌已經(jīng)在所難免，作為飽經(jīng)滄桑的Big Pharma，活下去不是難題，如何活得更好才是大家需要深層次思考的問題，下一個五年，又會有新的競爭格局變化，讓我們拭目以待。