日前，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，浙江賽默制藥以仿制4類提交的克立硼羅軟膏上市申請獲得CDE承辦受理。目前，國內(nèi)只有原研藥企輝瑞的克立硼羅軟膏獲批上市，還未有企業(yè)獲批生產(chǎn)克立硼羅軟膏仿制藥。
克立硼羅首仿之爭
克立硼羅是一種新型小分子、非激素、非甾體類抗炎的磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑，由Anacor公司原研。2016年，輝瑞斥資52億美元收購Anacor，獲得克立硼羅等。2016年，克立硼羅獲FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Eucrisa），用于治療2歲及以上輕至中度特應(yīng)性皮炎（AD）患者。
在國內(nèi)，克立硼羅軟膏于2019年被納入《第二批臨床急需境外新藥》名單。2020年7月，克立硼羅獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為治療2歲及以上患者的輕中度AD，成為中國首 個(gè)獲批的非激素性PDE-4抑制劑。2023年8月，克立硼羅軟膏獲批新適應(yīng)癥，將適用年齡范圍從2歲以上拓展至3個(gè)月以上。
除了輝瑞的克立硼羅軟膏獲批外，國內(nèi)暫無其他企業(yè)獲批上市。不過克立硼羅的核心化合物專利將于2026年到期，目前國內(nèi)已有多家藥企提交了克立硼羅軟膏仿制藥上市申請，包括南京萬融健誠醫(yī)藥、齊魯制藥、杭州領(lǐng)業(yè)醫(yī)藥、浙江高跖醫(yī)藥、江西科睿藥業(yè)、江蘇萬高藥業(yè)。未來誰將斬獲首仿，尚不可知。
PDE-4抑制劑國內(nèi)研發(fā)布局
由于AD治療潛在市場需求巨大，這一"錢景"催生了國內(nèi)PDE-4抑制劑的研發(fā)熱潮。該抑制劑通過抑制機(jī)體細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）降解，升高細(xì)胞內(nèi)的cAMP以調(diào)控促炎細(xì)胞因子水平從而抑制炎癥反應(yīng)，對于包括AD、銀屑病等免疫和炎癥領(lǐng)域相關(guān)疾病的治療具有顯著的臨床意義和價(jià)值。
目前，國內(nèi)上市的PDE-4抑制劑只有兩款，分別是輝瑞的克立硼羅以及安進(jìn)的阿普米司特（2021年獲NMPA批準(zhǔn)治療中重度斑塊狀銀屑?。鴥?nèi)進(jìn)入臨床階段的在研PDE-4抑制劑約有十余種。
2021年6月，優(yōu)銳醫(yī)藥和Verona Pharma達(dá)成協(xié)議，優(yōu)銳醫(yī)藥將獲得Verona Pharma在研的一款吸入式PDE3/4雙抑制劑新藥Ensifentrine（RPL554）的獨(dú)家權(quán)利。
Ensifentrine雙重抑制機(jī)理使其能夠憑借單一化合物即可兼具支氣管擴(kuò)張與抗炎活性。Ensifentrine還能激活囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子（CFTR），有利于降低粘液粘度和改善粘膜纖毛清除，賦予了其在囊性纖維化、哮喘和其他呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用潛力。
在一項(xiàng)III期研究中，結(jié)果表明，Ensifentrine組在第12周的平均FEV1曲線下面積（肺功能檢測指標(biāo)）較基線的變化為94mL（P<0.0001），表示研究達(dá)到主要終點(diǎn)。
2021年9月，信達(dá)生物與UNION therapeutics共同宣布，雙方就UNION用于治療炎癥性皮膚病的主要候選藥物orismilast--一款處于臨床II期的PDE-4抑制劑，達(dá)成協(xié)議，信達(dá)生物將獲得orismilast在中國研究、開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。UNION將收到2000萬美元的首付款，并有權(quán)獲得累計(jì)不超過2.47億美元的里程碑付款等。
在針對特應(yīng)性皮炎的IIa期臨床研究中，orismilast表現(xiàn)出潛在的BIC潛質(zhì)，顯示出更好的抗炎作用，以及通過創(chuàng)新的緩釋方式獲得更好的耐受性，有望解決炎癥性皮膚病患者群體的未滿足需求。
2022年11月，濟(jì)川藥業(yè)與恒翼生物共同宣布，二者約定在中國內(nèi)地對恒翼生物擁有的一種PDE-4抑制劑以及組合產(chǎn)品等約定的適應(yīng)癥進(jìn)行合作。根據(jù)協(xié)議，濟(jì)川藥業(yè)支付的首付款將不超過1.8億人民幣，開發(fā)里程碑付款將不超過1212.5萬美元等。
2023年10月，麗珠醫(yī)藥與蘇州蘭晟醫(yī)藥共同宣布，雙方就蘭晟醫(yī)藥開發(fā)的LS21031簽署了一項(xiàng)在大中華區(qū)的專利及技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議。LS21031是蘭晟醫(yī)藥研發(fā)的一款創(chuàng)新高選擇性PDE-4變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，于2023年3月在中國獲批臨床，適應(yīng)癥為抑郁癥。
根據(jù)協(xié)議，麗珠醫(yī)藥將獲得相關(guān)技術(shù)，蘭晟醫(yī)藥則獲得1500萬元首付款，后續(xù)還可獲得最高不超過7000萬元的開發(fā)里程碑金和8000萬元的銷售里程金。
PDE-4抑制劑，作為新一代治療炎癥性疾病的藥物，在臨床上取得了亮眼的成績。無論是國內(nèi)還是國外，這一領(lǐng)域的研究與投資熱潮仍在持續(xù)。另外隨著一些藥品專利到期，仿制藥市場的競爭也日趨激烈。未來，迎接PDE-4賽道的將是一場腥風(fēng)血雨。
主要參考資料：
1、 https://www.prnasia.com/story/321878-1.shtml.
2、Luelmo J, Gratacós J, Martínez-Losa M M, et al. A report of 4 years of experience of a multidisciplinary unit of psoriasis and psoriatic arthritis[J]. Reumatología Clínica (English Edition), 2014, 10(3): 141-146.
3、Torre Alonso JC, et al. Expert recommendations for the use of apremilast in psoriatic arthritis. Reumatol Clin (Engl Ed). 2022 May 7:S2173-5743(22)00092-2.
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