肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制及其臨床診斷研究進(jìn)展

       肺炎支原體肺炎（Mycoplasmal pneumonia pneumonia, MPP）又稱原發(fā)性非典型肺炎或冷凝集陽(yáng)性肺炎，是因感染肺炎支原體（Mycoplasmal pneumoniae, MP）引起的兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)于學(xué)齡期兒童。大部分早期肺炎支原體肺炎患兒常被忽略，延誤病情。小兒肺炎“發(fā)病容易、傳遍迅速”，大部分肺炎支原體肺炎患兒?？焖侔l(fā)展為難治性肺炎支原體肺炎（RMPP），甚至引起多器官功能障礙，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，尤其不利于兒童健康發(fā)育。

       支原體肺炎在臨床上前期無特異性癥狀，多表現(xiàn)為周身酸痛、疲乏無力等輕癥，往往被忽視，但隨著病情的進(jìn)展，多表現(xiàn)為持續(xù)性強(qiáng)烈干咳、高熱，并伴有胸部疼痛、咽喉痛、咳嗽濃痰、頭疼等癥狀，嚴(yán)重者可累及多器官，造成相應(yīng)較為嚴(yán)重的病癥，如呼吸困難、心肌炎、腦膜炎等，危及患者的生命安全。目前肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，比較主流的學(xué)說有肺炎支原體對(duì)宿主細(xì)胞的直接接觸損害和免疫損傷。

       1、肺炎支原體對(duì)宿主細(xì)胞的直接接觸損害

       肺炎支原體是感染呼吸系統(tǒng)的病原體，動(dòng)物模型、體外細(xì)胞培養(yǎng)等研究顯示，肺炎支原體在進(jìn)入呼吸道后，會(huì)附著于呼吸道上皮細(xì)胞，其吸附作用可破壞呼吸道黏膜上皮的完整性，是支原體致病的前提條件。肺炎支原體細(xì)胞膜表面的黏附蛋白種類較多，不僅具有抗原性，還可變異，以保證其與宿主細(xì)胞的緊密聯(lián)系，且不會(huì)被黏液纖毛系統(tǒng)清除。肺炎支原體與上皮細(xì)胞相結(jié)合可在附著處釋放多種細(xì)胞毒素，破壞氣道黏膜的完整性。并且通過黏附作用還能消耗上皮細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，影響細(xì)胞的新陳代謝。同時(shí)肺炎支原體合成的過氧化氫、超氧化物基團(tuán)堆積于宿主細(xì)胞內(nèi)，將成為重要的致病因素，可抑制呼吸道上皮的纖毛運(yùn)動(dòng)，使上皮細(xì)胞線粒體腫脹，最終致宿主細(xì)胞溶解死亡。

       2、肺炎支原體感染引起的免疫損傷

       ①體液免疫損傷

       肺炎支原體感染后，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生免疫球蛋白 M（IgM）、免疫球蛋白 G（IgG）等特異抗體，這是機(jī)體清除支原體的重要方式之一。IgM 出現(xiàn)在機(jī)體感染肺炎支原體1周后，3周左右到達(dá)最高濃度后逐漸降低，可持續(xù)出現(xiàn)2~4 個(gè)月。IgG 出現(xiàn)在機(jī)體感染肺炎支原體20天后，其滴度在1：16以上認(rèn)為有臨床意義，且病情越重，IgG 陽(yáng)性率越高。先天性低丙種球蛋白血癥者較健康者更易感染肺炎支原體，并引發(fā)腎炎、關(guān)節(jié)疼痛等，表明完整體液免疫對(duì)預(yù)防肺炎支原體感染的重要性。肺炎支原體感染后會(huì)誘導(dǎo)呼吸道黏膜表面產(chǎn)生特異性MP-IgE，誘導(dǎo)5-羥色胺、組胺等炎性介質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)而激活B淋巴細(xì)胞活化增殖，產(chǎn)生抗體，以促進(jìn)康復(fù)，但B淋巴細(xì)胞與特異性抗體的清除能力有限，一旦機(jī)體正常體液免疫反應(yīng)出現(xiàn)異常增強(qiáng)，也會(huì)引起反復(fù)感染造成相應(yīng)組織的病理?yè)p害，導(dǎo)致疾病發(fā)生。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，較正常小鼠，缺乏B淋巴細(xì)胞的小鼠在感染肺炎支原體后上皮細(xì)胞、血管增值更明顯的減少，表明B淋巴細(xì)胞及B1淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫與肺炎支原體感染密切相關(guān)。另有研究顯示，將肺炎支原體免疫血清注射在B淋巴細(xì)胞缺乏的小鼠體內(nèi)，也會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)病理性氣道內(nèi)壁血管增生。表明氣道表面的免疫復(fù)合物也是導(dǎo)致肺炎支原體慢性炎癥的原因之一。人體在感染肺炎支原體后，會(huì)刺激B 淋巴細(xì)胞釋放 IgM、IgG，但宿主細(xì)胞膜與肺炎支原體的細(xì)胞膜糖抗原具有共同的抗原成分，進(jìn)而可出現(xiàn)交叉反應(yīng)與自身抗體，形成免疫復(fù)合物，引起靶器官病變，導(dǎo)致組織或器官出現(xiàn)各種病變，并出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。肺炎支原體感染后導(dǎo)致大量補(bǔ)體消耗，研究發(fā)現(xiàn)，支原體肺炎患者的 IgM、IgG 水平明顯高于健康患者。所以體液免疫是導(dǎo)致肺炎支原體致病的重要原因。

       ②細(xì)胞免疫損傷

       細(xì)胞免疫主要與T細(xì)胞有關(guān)，在機(jī)體感染肺炎支原體后，T細(xì)胞將起到重要作用，動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，切除胸腺后的細(xì)胞免疫抑制動(dòng)物在感染肺炎支原體后肺組織損傷程度更小，感染初期病理研究發(fā)現(xiàn)，其機(jī)體中動(dòng)脈、細(xì)支氣管周圍出現(xiàn) CD4+T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象，表明在感染肺炎支原體后會(huì)出現(xiàn)類似自身免疫反應(yīng)的以淋巴細(xì)胞為優(yōu)勢(shì)的免疫反應(yīng)。T淋巴細(xì)胞可分為CD8+T 淋巴細(xì)胞、CD4+T 淋巴細(xì)胞等多個(gè)亞群。CD8+T 淋巴細(xì)胞可直接殺傷靶抗原，而 CD4+T淋巴細(xì)胞可調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)中其他細(xì)胞的生物學(xué)活性，以控制免疫反應(yīng)的啟動(dòng)、強(qiáng)弱等，兩者均是重要的 T 淋巴細(xì)胞。機(jī)體健康的情況下，其水平保持動(dòng)態(tài)平衡，共同調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答與自穩(wěn)。在病理因素的作用下可導(dǎo)致 CD4+/CD8+失衡，進(jìn)而致病。研究顯示較健康患者，肺炎支原體肺炎患者 CD4+明顯上升，CD8+明顯下降，并且病情越嚴(yán)重，其失衡情況越嚴(yán)重。肺炎支原體肺炎患兒可損害細(xì)胞免疫功能，導(dǎo)致其出現(xiàn)紊亂，表明肺炎支原體的蛋白抗體可能是細(xì)胞免疫啟動(dòng)因素，而T淋巴細(xì)胞又在肺炎支原體肺炎中起著重要作用。

       ③細(xì)胞因子

       肺炎支原體侵入下呼吸道后刺激呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生并釋放多種細(xì)胞因子如 IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-18、IFN-γ，進(jìn)一步趨化，活化特異性及非特異性免疫細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，參與肺炎支原體肺炎的發(fā)病過程，加劇肺炎支原體肺炎病情，甚至破壞機(jī)體組織，導(dǎo)致嗜血細(xì)胞綜合癥。IL-2 也可以在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用，并參與廣泛的調(diào)節(jié)作用。IL-6 是由 IL-1 與 TNF-α 誘導(dǎo)產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，促進(jìn) Th2 細(xì)胞分化，同時(shí)抑制 Th1 細(xì)胞分化，而 TNF-a 是另一種參與急性和慢性炎癥反應(yīng)的重要促炎細(xì)胞因子。IL-10 是一種 TH2 細(xì)胞分泌的抗炎細(xì)胞因子，能夠靶向抑制巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究者認(rèn)為，用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體大葉性肺炎的臨床癥狀消失的時(shí)間較短，肺部 X線吸收較快，IL-6 等炎性因子恢復(fù)較快。IL-17 主要通過 NF-kB-DNA 途徑和 MAP 激酶兩個(gè)途徑促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生可以增強(qiáng)細(xì)胞間粘附分子分泌功能的細(xì)胞因子，促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng) 。

       肺炎支原體肺炎的診斷

       目前，對(duì)于肺炎支原體呼吸道感染不論是從病原學(xué)、生化還是放射學(xué)上均沒有比較特異的診斷方法。因此診斷支原體肺炎的呼吸道感染必須通過微生物學(xué)，得到微生物學(xué)結(jié)果的支持。盡管肺炎支原體的培養(yǎng)經(jīng)過優(yōu)化，但仍然不是檢測(cè)臨床標(biāo)本中的敏感工具，而且費(fèi)用比較昂貴，因此肺炎細(xì)菌培養(yǎng)很少作為臨床診斷方法。

       臨床上常用的診斷方法是血清學(xué)診斷方法，包括有冷凝集試驗(yàn)、被動(dòng)顆粒凝集法、金標(biāo)免疫斑點(diǎn)法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）等，其操作方便簡(jiǎn)單，但是血清學(xué)診斷需要對(duì)急性期和恢復(fù)期 2-4 周內(nèi)的樣本比較才能提供可靠地診斷依據(jù)，這樣對(duì)于急性期的患兒不利于確定抗生素的選擇。

       分子診斷方法 (PCR) 的應(yīng)用在一定程度上可以在感染的急性期提供快速、敏感和特異的結(jié)果。但也有研究表明實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)并不是診斷癥狀性肺炎支原體感染的一種明確的方法，當(dāng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)果與血清學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合起來時(shí)，診斷的準(zhǔn)確性并沒有提高。

       在影像學(xué)檢查中，肺炎支原體肺炎感染初期缺乏特異性的影像學(xué)診斷，單靠胸部X 線很難將肺炎支原體肺炎 與其他病原菌肺炎相鑒別，然而胸部CT 檢查與較普通胸片相比較可以提供更多有利于診斷的信息。研究表明，CT 值可以用來肺炎支原體肺炎是否并發(fā)了壞死性肺炎。但需要嚴(yán)格掌握肺 CT 的適應(yīng)癥以及禁忌癥。

       參考資料

       [1]孫美婷.肺炎支原體發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代診斷與治療,2021,32(09):1370-1372.

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       [3]吳雪,陳曉.兒童難治性支原體肺炎發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘(連續(xù)型電子期刊),2022,(第0期).

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。