2024年3月19日，阿斯利康宣布，已與生物治療公司Fusion Pharmaceuticals達(dá)成一項(xiàng)最終協(xié)議，將以每股21美元的價(jià)格收購Fusion所有流通股，該價(jià)格較3月18日Fusion 收盤價(jià)10.64美元溢價(jià)97%。
另在交易結(jié)束時(shí)，阿斯利康還將支付每股3美元的特定里程碑金額，綜合預(yù)付款和最大潛在或有價(jià)值支付，預(yù)計(jì)交易價(jià)值約為24億美元。該交易預(yù)計(jì)將在2024年第二季度完成。
Fusion是一家專注于開發(fā)下一代放 射 性偶聯(lián)藥物（RC）的臨床階段腫瘤公司，目前公司尚未有產(chǎn)品商業(yè)化。那么，阿斯利康為何豪擲24億美元收購一家尚未有產(chǎn)品獲批上市的公司？我們從核藥的發(fā)展歷程講起。
核藥的前世今生
核藥又稱放 射 性療法，是一類含放 射 性核素，供醫(yī)學(xué)診斷或治療用的特殊藥物。它的起源可以追溯到1895年Röntgen（倫琴教授）發(fā)現(xiàn)X射線，后來在居里夫婦、Lawrence等眾多杰出科學(xué)家的努力下，放 射 性元素、同位素示蹤技術(shù)等科學(xué)發(fā)現(xiàn)相繼面世，其醫(yī)療應(yīng)用成為現(xiàn)實(shí)。
核藥整體分為診斷用和治療用兩種。1951年，全球首 個(gè)核藥碘[131I]化鈉獲FDA批準(zhǔn)上市，主要用于甲狀腺疾病的診斷和治療，開創(chuàng)了核藥發(fā)展的先河。不過此后幾十年，由于受核素產(chǎn)能、監(jiān)管要求、安全性存疑等因素影響，核藥一直發(fā)展緩慢。
直到2013年，拜耳的Xofigo（多菲戈，氯化鐳[223Ra]注射液）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于伴癥狀性骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌患者，治療用核藥才開始迅速發(fā)展。
Xofigo是一款發(fā)射α粒子的治療用核藥，其活性部分模擬了鈣離子，通過與骨骼中的羥基磷灰石（HAP）形成復(fù)合物，具有親骨性，發(fā)揮治療作用。
接著，諾華的Lutathera（177Lu-dotatate）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）獲批上市，掀起了RDC（放 射 性核素偶聯(lián)藥物 ）的研發(fā)熱潮。2018年，Lutathera被FDA批準(zhǔn)用于過表達(dá)生長抑素受體（SSTR）的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療；2022年，Pluvicto獲批用于治療晚期前列腺特異性膜抗原陽性（PSMA+）、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCPRC）。
Lutathera和Pluvicto作為目前全球唯二獲批的RDC產(chǎn)品，上市后銷量突飛猛進(jìn)，2022年銷售額分別達(dá)到4.71億美元和2.71億美元。2023年，Lutathera銷售額達(dá)到6.05億美元，同比增長28%；Pluvicto銷售額更是同比大增261%，躋身十億美元分子俱樂部（9.8億美元）。
Lutathera和Pluvicto讓業(yè)界看到了RDC產(chǎn)品的前景，RDC也是目前核藥領(lǐng)域最被看好的方向。RDC作為具有靶向治療作用的新型核藥，其結(jié)構(gòu)與ADC相似，由介導(dǎo)靶向作用的抗體或小分子，連接劑，螯合物，以及可用作細(xì)胞毒性或成像因子的放 射 性同位素組成，可以在其他結(jié)構(gòu)部分不變的情況下，只更換核素部分，形成診療一體化產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)"可見即可治，可治即可見"的目標(biāo)（連接氟[18F]、鎵[68Ga]等構(gòu)成診斷產(chǎn)品；連接α或β粒子：镥[177Lu]、錒[225Ac]、碘[I-131]、鐳[Ra-223]等則構(gòu)成治療產(chǎn)品）。
由于RDC具有精準(zhǔn)靶向、強(qiáng)力殺傷且副作用有限等優(yōu)勢，被認(rèn)為是一種頗具前景的腫瘤治療方式，吸引了一眾MNC入局。除諾華、拜耳外，禮來、強(qiáng)生、BMS、默沙東等MNC通過并購合作、技術(shù)引進(jìn)、股權(quán)投資等方式，也切入了核藥領(lǐng)域。深耕腫瘤治療的阿斯利康自然也不會(huì)錯(cuò)過。
溢價(jià)97%被收購，F(xiàn)usion有何吸引力？
成立于2014年的Fusion擁有Fast-Clear linker這一差異化技術(shù)平臺(tái)，研發(fā)進(jìn)度在核藥企業(yè)中較為靠前。同時(shí)，F(xiàn)usion的特色是利用α核素來開發(fā)放 射 性藥物。
公司的核心產(chǎn)品是一款處于臨床II期的FPI-2265，用于治療去勢抵抗mCRPC。FPI-2265是一款ɑ核素靶向治療產(chǎn)品，旨在將錒[Ac-225]遞送至多種實(shí)體瘤（表達(dá)EGFR和cMET）。
與目前RDC研發(fā)中備受關(guān)注的β核素相比，α核素具有更高效力和更短射程，能在靶點(diǎn)有限區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性效應(yīng)，同時(shí)對健康組織的輻射損傷較低。在α核素藥物中，錒[Ac-225]半衰期為9.9天，配制的錒[225Ac]核藥的藥品有效期達(dá)120小時(shí)。
因此，錒[Ac-225]成為α核素RDC中的研發(fā)熱點(diǎn)。不過，Ac-225的供應(yīng)非常緊張，目前主要依賴美國橡樹嶺國家實(shí)驗(yàn)室（ORNL）等少數(shù)幾個(gè)單位生產(chǎn)。
目前，F(xiàn)PI-2265有望成為首 款獲批的靶向PSMA的α核素RDC。FPI-2265的適應(yīng)癥-mCRPC，患者群體龐大，對標(biāo)諾華同適應(yīng)癥的RDC藥物Pluvicto，可以預(yù)測FPI-2265的未來業(yè)績不菲。
另外，F(xiàn)usion已經(jīng)完成了對其先進(jìn)GMP生產(chǎn)設(shè)施的驗(yàn)證，并生產(chǎn)了首 款ɑ核素靶向治療的臨床劑量。也許鑒于這些原因，阿斯利康愿意高溢價(jià)收購Fusion。
阿斯利康一直把抗腫瘤領(lǐng)域作為基本盤，并推出了多款重磅抗腫瘤產(chǎn)品，包括奧希替尼、德曲妥珠單抗、奧拉帕利、度伐利尤單抗等。此次收購Fusion，將進(jìn)一步深化拓展阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的布局。核藥作為其中一員，與細(xì)胞療法、ADC、表觀遺傳學(xué)、DNA損傷反應(yīng)等一起建立起了阿斯利康多維度攻擊腫瘤的能力。未來阿斯利康能否在核藥領(lǐng)域后來居上，我們拭目以待。
主要參考資料：
1、AstraZeneca to acquire Fusion to accelerate the development of next-generation radioconjugates to treat cancer.
2、Andrew M. Scott & Jason S. Lewis et al(2022) Radiotheranostics in oncology: current challenges and emerging opportunities. Nature Reviews Clinical Oncology.DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-022-00652-y.
3、Sgouros et al., (2020). Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-020-0073-9.
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