近日，阿斯利康在國內(nèi)藥品臨床試驗登記與信息公示平臺網(wǎng)站上注冊了旗下AZD0901（CMG901）二線或二線以上治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的III期臨床試驗。
AZD0901是一款靶向Claudin18.2的ADC產(chǎn)品。2023年2月，阿斯利康通過與康諾亞生物/樂普生物達成一項超11億美元的全球獨家授權(quán)協(xié)議，獲得 AZD0901的全球研發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利。
Claudin18.2作為一個熱門靶點，僅國內(nèi)企業(yè)就有近60款涵蓋Claudin18.2靶點的臨床管線產(chǎn)品，藥物形式包括了單抗、雙抗、三抗、CAR-T和ADC等。隨著ADC賽道的爆火，業(yè)界再一次對Claudin18.2 ADC產(chǎn)品充滿期待。
Claudin18.2作用機制
Claudins（緊密連接蛋白）是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白。Claudins蛋白家族共有24個成員，其中Claudin18是目前研究最為深入的一個成員，其主要在胃癌組織中高表達。
Claudin18包括Claudin18.1 和 Claudin18.2 兩種亞型。正常情況下，Claudin18.2主要在胃黏膜分化的上皮細胞表面表達。但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來。在70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細胞表面，都能檢測到Claudin18.2蛋白的存在。
因此對于胃癌和胰腺癌患者來說，Claudin18.2是一個極為理想的打擊靶點。尤其在胃癌領(lǐng)域，Claudin18.2成為近年繼HER2之后的另一個明星靶點，被給予厚望。
Claudin18.2 ADC研究進展
在Claudin18.2 ADC研究領(lǐng)域，中國藥企是中堅力量。這是因為Claudin18.2的主要市場在胃癌和胰腺癌，這兩個癌種在海外都屬于小病種，因此未受到海外藥企重視。胃癌在中國屬于大癌種，而且治療手段有限，因此能夠吸引中國藥企的目光。國內(nèi)除康諾亞/樂普生物外，禮新醫(yī)藥、信達生物、石藥集團等均有布局。
國內(nèi)II期及以上在研Claudin18.2 ADC（根據(jù)公開資料整理）
AZD0901（CMG901）由抗Claudin18.2單克隆抗體、可裂解的鏈接體和細胞毒性小分子單甲基澳瑞他汀E（MMAE）組成。在I期臨床試驗中，AZD0901在2.2mg/kg隊列的客觀緩解率（ORR）為42%，93例Claudin18.2陽性胃及胃食管結(jié)合部腺癌患者中，中位無進展生存期（mPFS）為4.76個月。
此次阿斯利康啟動的是一項多中心、開放性、申辦方盲態(tài)、隨機III期研究，旨在表達Claudin 18.2的晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的成人受試者中比較AZD0901單藥與研究者選擇的方案作為二線或二線以上治療。該研究擬在國際范圍內(nèi)入組625名受試者，中國入組200名受試者。
禮新醫(yī)藥的Claudin18.2ADC藥物L(fēng)M-302于今年3月11日進入III期臨床階段。LM-302由Claudin18.2特異性抗體、可裂解連接子以及MMAE組成。在臨床前研究中，LM-302已顯示出良好的安全性及體內(nèi)外活性，尤其在Claudin18.2低表達的腫瘤模型中顯示出超過對照抗體的良好藥效。
2022年5月4日，禮新醫(yī)藥授權(quán)Turning Point Therapeutics （已被BMS收購）LM-302在全球除大中華區(qū)與韓國以外國家及地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，Turning Point未來將支付禮新醫(yī)藥總金額超過10億美元。
目前，LM-302處于治療Claudin18.2陽性晚期消化道腫瘤的III期臨床階段。
IBI343是信達生物研發(fā)的一款Claudin 18.2 ADC。在臨床前試驗中，IBI343在Claudin 18.2低表達和高表達的荷瘤藥理學(xué)模型中均展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，同時在臨床前模型中整體安全性可控。
今年2月5日，信達生物啟動了IBI343單藥治療既往接受過治療的Claudin 18.2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者的III期G-HOPE-001研究，試驗擬納入450名患者。
針對Claudin 18.2靶點，目前國內(nèi)外競爭已經(jīng)十分激烈。國內(nèi)在研企業(yè)就有約119款涵蓋Claudin 18.2靶點的臨床管線產(chǎn)品，藥物形式多樣。其中ADC產(chǎn)品的項目約16個，以上三款產(chǎn)品進展較為靠前，已進入III期臨床階段，其余均在I/II期階段。未來哪款產(chǎn)品最 先脫穎而出，時間會給出答案。
參考來源：
1.Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270
2.https://www.lanovamedicines.com/
3.clinicaltrials.gov
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