創(chuàng)新藥再遭FDA拒批，抗精神病藥物這一藍海賽道還有哪些故事可講？

       近日，精神分裂癥領域再傳壞消息。致力于精神藥物研發(fā)的Minerva Neurosciences公司宣布，F(xiàn)DA就其Roluperidone藥物用于治療精神分裂癥陰性癥狀的新藥申請（NDA）發(fā)出了完整回復函（CRL）。

       Roluperidone是一款5-羥色胺2A（5-HT2A）受體和σ2受體拮抗劑，其旨在避免直接阻斷多巴胺能受體（第一代和第二代抗精神病藥的關鍵藥理學靶點），同時保持對5-HT2A 的特定亞型血清素受體（第二代抗精神病藥的另一個關鍵靶點）以及其他藥理學靶點（σ2和腎上腺素能-α1A）的阻斷，用于治療精神分裂癥患者陰性癥狀。

       Roluperidone最初由Mitsubishi Tanabe公司開發(fā)。2007年8月，Minerva Neurosciences與Mitsubishi Tanabe達成許可協(xié)議，獲得roluperidone在除中國、日本、印度和韓國等亞洲國家以外地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權益。

       Roluperidone一波三折，終折戟

       事實上，早在2022年8月22日，Minerva就向FDA提交了roluperidone的NDA。2022年10月，Minerva收到了FDA的CRL。同時FDA表示，Minerva可以進行type A會議討論CRL的內(nèi)容。不過在2022年11月30日舉行的type A會議之后，F(xiàn)DA仍拒絕批準roluperidone。

       Minerva并未就此放棄。2023年5月，Minerva宣布FDA再次接收了roluperidone用于治療精神分裂癥患者陰性癥狀的NDA資料。

       Roluperidone的上市申請主要基于兩項III期臨床試驗（MIN-101C03和MIN-101C07）的積極結(jié)果。MIN-101C03共納入515例患者，旨在評估roluperidone兩種劑量（32mg和64mg）治療精神分裂癥的中度至重度陰性癥狀和穩(wěn)定陽性癥狀的患者的療效和安全性。MIN-101C07研究是MIN-101C03的擴展研究，共納入333例患者，主要終點為第40周時Marder陰性癥狀因素評分（NSFS）的變化。

       MIN-101C03結(jié)果顯示，在第12周，roluperidone組患者的NSFS評分改善顯著優(yōu)于安慰劑組。MIN-101C07結(jié)果顯示，第40周時，在改良意向性治療人群中，roluperidone組患者的NSFS評分改善（p≤0.044）和個人和社會表現(xiàn)（PSP）總分改善（p≤0.017）均顯著優(yōu)于安慰劑組。

       此次NDA申請仍以失敗告終。在FDA回復的CRL中，提到了四點拒批原因：1.MIN-101C03研究達到了主要療效終點，但僅憑此不足以充分證明roluperidone的有效性；2.NDA材料未提供入組患者所服用的其它抗精神病藥物的信息；3.NDA材料缺乏證明roluperidone對改善精神分裂癥陰性癥狀具有臨床意義的必要數(shù)據(jù)；4.在已提交的安全性數(shù)據(jù)中，至少服用12個月擬議劑量（64mg）roluperidone的患者數(shù)量不足。

       從CRL的內(nèi)容可知，roluperidone要想獲批上市，還有很多工作要做。

       百億藍海賽道，治療選擇有限

       精神分裂癥是一種慢性、嚴重且使人衰弱的精神疾病，其特征是思維、感知、情緒、語言、自我意識和行為的扭曲，該疾病影響著全世界2000多萬人。

       在醫(yī)學領域，精神分裂癥主要分為陽性和陰性癥狀。其中陽性癥狀是指正常功能行為的夸大或歪曲，主要表現(xiàn)有幻覺、妄想、思維障礙、反復離奇的行為動作等，也是精神分裂癥致殘的主因。陰性癥狀主要表現(xiàn)包括情感冷漠、社交疏離、動機與快感喪失、消極厭世等抑郁樣特征?？傮w來看，陰性癥狀患者占比更高，首 發(fā)精神分裂癥患者中，大約50-90%是陰性。

       不過，陰性和陽性劃分并不絕 對。因為隨著病情的進展，大約有20-40%陰性癥狀為主的患者也會出現(xiàn)陽性癥狀（即明顯癥狀）；而經(jīng)過治療后，陽性為主的患者也可能轉(zhuǎn)化為陰性癥狀為主的患者。

       由于精神分裂癥主要發(fā)生在青壯年人群中，而且易反復發(fā)作，需長期服藥，給社會和家庭造成了沉重負擔。調(diào)研機構(gòu)Expert Market Research數(shù)據(jù)顯示，2023年，全球精神分裂癥藥物的市場價值為81.8億美元。預計到2032年，市場價值將達到129.7億美元。

       與巨大的市場形成鮮明對比的是，抗精神分裂癥藥物的稀缺。目前，抗精神病藥是治療精神分裂癥的首選，大致分為兩大類：第一代抗精神病藥（典型抗精神病藥物）和第二代抗精神病藥（非典型抗精神病藥物）。第一代抗精神病藥大多是特異性多巴胺2型（D2）受體拮抗劑，代表藥物包括氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇及其長效劑、舒必利等，該機制類藥物效果有限且耐受性較差。第二代抗精神病藥具有多靶點的藥理學特征，對D2受體具有拮抗或部分激動功能，同時阻斷5-HT2A受體，代表藥物為利培酮、帕利哌酮、奧氮平等，占據(jù)市場主導地位。

       無論是第一代抗精神病藥還是第二代，均對陰性癥狀的治療效果有限，而且還會出現(xiàn)糖脂代謝紊亂、引起體重變化等不良反應。

       準確地說，即使經(jīng)過數(shù)十年發(fā)展，目前仍無針對精神分裂癥陰性癥狀的療法。

       其他抗精分新藥研究近況

       ?KarXT

       KarXT是KarunaTherapeutics開發(fā)的一種口服創(chuàng)新復方制劑——毒蕈堿型受體（M受體）激活劑Xanomeline+M受體拮抗劑Trospium，旨在以優(yōu)先刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的M受體，同時避免刺激周圍神經(jīng)組織M受體來改善精神病癥狀。

       Xanomeline是由諾和諾德原研的高選擇性M1受體激動劑，20 世紀90年代授權于禮來用于精神分裂癥和阿爾茨海默病臨床開發(fā)。由于該藥物會對周圍神經(jīng)產(chǎn)生不良副作用，最終禮來放棄了這一項目。2018年，Karuna重啟了Xanomeline開發(fā)，并與已獲FDA批準上市的毒蕈堿受體拮抗劑Trospium組成復方制劑。

       去年12月14日，Karuna公布了KarXT的III期EMERGENT-2臨床結(jié)果。研究顯示，治療第5周時，與安慰劑組相比，KarXT組精神分裂癥患者的陽性癥狀（如幻覺、妄想）和陰性癥狀（如冷漠，認知障礙）量表（PANSS）評分顯示出統(tǒng)計學意義和臨床意義的減少（( KarXT -21.2 vs 安慰劑 -11.6），且總體耐受性良好。

       目前，Karuna已向FDA申請KarXT的NDA。如果KarXT獲得批準，它將是50多年來第一個被批準用于治療精神分裂癥的新藥類別。

       ?Ulotaront（SEP-363856）

       Ulotaront（SEP-363856）是住友制藥/大冢制藥共同研發(fā)的一款微量胺相關受體1（TAAR1）和5-HT1A受體雙重激動劑。其中TAAR是一種G蛋白偶聯(lián)受體，不僅可以被微量胺激活，也可以被多巴胺或血清素等單胺類物質(zhì)激活。研究顯示，部分精神分裂癥患者存在TAAR1基因變異。

       去年8月，住友制藥/大冢制藥宣布，Ulotaront治療急性精神分裂癥的兩項III期DIAMOND 1和DIAMOND 2研究未達到主要研究終點。其中DIAMOND 1研究旨在急性精神分裂癥成人患者中評估ulotaront(50mg/天和75mg/天)與安慰劑的療效、安全性和耐受性，共納入435例受試者。DIAMOND 2研究旨在急性精神分裂癥成人患者中評估ulotaront (75mg/d和100mg/d)與安慰劑的療效、安全性和耐受性，為期6周，共納入464例受試者。

       ?Pimavanserin

       Pimavanserin是Acadiaia研發(fā)的一款選擇性5-HT反向激動劑和拮抗劑，優(yōu)先靶向5-HT2A受體，于2016年4月獲批，是首 款治療與帕金森病精神?。≒DP）相關的幻覺和妄想的藥物。目前，Acadiaia正在進行pimavanserin治療精神分裂癥的相關臨床試驗。

       聚焦國內(nèi)，由于抗精神分裂癥新藥研發(fā)難度大，國內(nèi)藥企對該領域布局較少，主要以仿制藥為主。如海正藥業(yè)、豪森藥業(yè)、正大天晴和麗珠集團等10家企業(yè)布局了鹽酸魯拉西酮（用于治療成人精神分裂癥）片仿制藥；康弘藥業(yè)、恩華藥業(yè)、華海藥業(yè)、上藥中西制藥等近20家企業(yè)布局了阿立哌唑仿制藥。

       研發(fā)抗精神病新藥或創(chuàng)新劑型的國內(nèi)藥企主要有綠葉制藥、再鼎醫(yī)藥、麗珠集團。由于抗精神分裂癥藥領域還有很大的發(fā)揮空間，期待更多國內(nèi)藥企入場布局。

       參考來源：

       1.https://www.biospace.com/article/releases/karuna-therapeutics-announces-the-lancet-publication-of-data-from-phase-3-emergent-2-trial-evaluating-karxt-in-schizophrenia/.

       2.The Neuropsychiatric Pipeline: 10 Late-Stage Therapies to Watch.

       3.https://www.biospace.com/article/releases/karuna-therapeutics-announces-the-lancet-publication-of-data-from-phase-3-emergent-2-trial-evaluating-karxt-in-schizophrenia/.