吉利德在CD47靶點研發(fā)上吃盡苦頭。2024年2月7日，吉利德宣布FDA將其旗下CD47單抗magrolimab所有針對骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓性白血?。ˋML）的研究置于全面臨床擱置狀態(tài)。吉利德目前已停止magrolimab用于治療AML的III期ENHANCE-3研究。
僅僅一周后，吉利德再次宣布，暫停Magrilimab治療實體瘤研究患者入組。這些受影響的實體瘤研究包括：治療頭頸部鱗狀細胞癌的II期研究（NCT04854499）；治療實體瘤的II期研究（NCT04827576）；治療三陰性乳腺癌的II期研究（NCT04958785）；治療結直腸癌的II期研究（NCT05330429）。
CD47：下一個PD-1？
Magrolimab作為一款CD47單抗，曾被吉利德給予厚望。CD47是一種膜蛋白，廣泛存在于多種細胞類型中。它能夠與巨噬細胞表達的SIRPα相結合，從而釋放出"別吃我"信號，阻止巨噬細胞對目標細胞的吞噬。
由于不少腫瘤細胞表面也會表達CD47，因此在與SIRPα結合后，能夠抑制巨噬細胞的吞噬，幫助腫瘤細胞實現免疫逃逸。
CD47在多種實體瘤、血液瘤上高表達，泛用性極廣，一旦成藥，則適應癥開發(fā)拓展?jié)摿薮蟆?/p>
正是看到了這一潛力，CD47靶點成為各大藥企熱捧的對象。吉利德、輝瑞、艾伯維等均重金布局，CD47曾有"下一個PD-1"之稱。
49億美元打水漂
雖然CD47靶點潛力巨大，但是其研發(fā)歷程卻充滿坎坷，其中最大挑戰(zhàn)便是克服血液毒性。由于紅細胞等正常細胞表面也會大量表達CD47，而紅細胞與CD47抗體間的結合會促使巨噬細胞攻擊紅細胞，從而產生貧血、血小板減少等嚴重不良反應。
作為CD47靶點的頭部玩家，吉利德于2020年斥資49億美元收購了CD47先驅Forty Seven，獲得其核心產品Magrolimab（莫洛利單抗）。
為了降低血液毒性，Forty Seven將Magrolimab設計成了對Fc受體親和力低的IgG4抗體，CDC（補體依賴的細胞毒性作用）、ADCC（抗體依賴性細胞毒性作用）、ADCP（抗體依賴性細胞介導的吞噬作用）效應弱，避免了紅細胞被NK細胞、巨噬細胞等清除。
盡管如此，Magrolimab在分子層面的設計仍不足以解決其脫靶導致的血液毒性問題。為了解決這一問題，Forty Seven在臨床試驗中采用了預激給藥的方式，即通過低劑量（1mg/kg）Magrolimab誘導清除衰老紅細胞，在一定程度上降低了貧血的副作用。
雖然在針對MDS和AML患者的Ib期臨床研究中，Magrolimab取得了良好的療效，但在后續(xù)的臨床研發(fā)中并不順利。
2022年1月，吉利德宣布部分暫停Magrolimab+阿扎胞苷（Azacitidine）聯合治療的相關臨床研究。原因是研究者發(fā)現在不同試驗組中報告的嚴重不良反應存在明顯差異，FDA要求該聯合療法的臨床研究部分暫停。同年4月，FDA在回顧了每個試驗的綜合安全性數據后，解除了相關臨床暫停。
2023年7月，吉利德宣布終止III期 ENHANCE研究，該研究旨在探索Magrolimab與阿扎胞苷聯合治療MDS的療效，該研究終止的原因為計劃分析結果無效。
2023年9月，吉利德宣布終止Magrolimab用于TP53突變AML的ENHANCE-2研究。吉利德認為，與標準治療相比，Magrolimab不太可能在TP53突變的AML患者中顯示出生存獲益。
如今，Magrolimab在血液瘤和實體瘤臨床試驗的全部擱置，預示著吉利德這筆49億美元交易或許打了水漂。
吉利德下一步如何走？
據吉利德發(fā)布的2023年財報，目前公司主要營收依然來自抗艾滋病（HIV）業(yè)務，該業(yè)務作為公司的基本盤，2023年營收181.75億美元，同比增長6%，占公司總營收的67%。HIV核心產品Biktarvy（比克恩丙諾片）連續(xù)22個季度實現同比增長，2023年全年銷售118.5億美元，同比增長14%。
腫瘤業(yè)務雖收入增長迅猛，但去年收入僅有29.32億美元，距收回當年收購KITE、Immunomedics所耗費的投入（超330億美元）依然相距甚遠。
2023年吉利德肝炎產品營收27.84億美元，同比下降1%，其中丙肝（HCV）產品收入17.67億美元，同比下降2%，乙肝和丁肝產品收入10.17億美元，同比增長3%。
為了繼續(xù)鞏固肝病地位，吉利德于2024年2月13日與CymaBay Therapeutics達成協議，吉利德將以43億美元收購CymaBay，并獲得其在研核心產品seladelpar，以補充吉利德現有的肝臟產品組合。
Seladelpar是一款在研、潛在FIC的強效選擇性過氧化物酶體增殖物活化受體（PPARδ）激動劑。PPARδ在肝臟的多種細胞類型中表達，臨床前數據表明，它對調控膽汁酸合成、炎癥、纖維化過程的多種基因有調節(jié)作用。
Seladelpar已于2019年2月獲FDA授予突破性療法認定，用以治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者。
PBC是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病。Coherent Market Insights報告顯示，2017年全球PBC治療市場規(guī)模為5.26億美元，未來10年復合增長率將保持在36.3%，到2026年達到85.93億美元。
另外，研究還提示PPARα激動劑在血脂異常、肥胖、糖尿病三大疾病領域具備潛在成藥性，該藥物的PDUFA目標日期為2024年8月14日。
顯然，吉利德已將Seladelpar作為下一個重磅藥物進行布局，未來Seladelpar能否帶領吉利德走出業(yè)績下滑泥潭？我們將持續(xù)關注。
參考來源：
1. https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947.
2. Gilead Sciences Expands Liver Portfolio With Acquisition of CymaBay Therapeutics. Retrieved February 12, 2024 from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/2/gilead-sciences-expands-liver-portfolio-with-acquisition-of-cymabay-therapeutics.
3. 吉利德2023財報
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