阿斯利康新藥獲FDA批準(zhǔn)上市，這一罕見病領(lǐng)域還有哪些藥物在研？

       近日，F(xiàn)DA網(wǎng)站顯示，由阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的eplontersen（商品名：Wainua）獲批上市，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）介導(dǎo)的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)?。?strong>ATTRv-PN）。

       ASO療法eplontersen臨床數(shù)據(jù)

       Eplontersen是一款反義寡核苷酸（ASO）療法，其利用配體偶聯(lián)反義（LICA）技術(shù)研發(fā)，這種技術(shù)可以將ASO藥物與能和細(xì)胞表面特定受體結(jié)合的配體分子偶聯(lián)在一起，從而能夠選擇性地將ASO遞送至目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而抑制TTR蛋白的產(chǎn)生，來治療遺傳性和非遺傳性ATTRv-PN。

       值得一提的是，eplontersen能夠支持患者自己進(jìn)行皮下注射，每月給藥一次，也是FDA批準(zhǔn)的全球首 款可通過自動(dòng)注射器自行給藥的ATTRv-PN治療藥物。

       本次獲批基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、III期NEURO-TTRansform研究結(jié)果。研究共納入168例ATTRv-PN患者，評(píng)估了Eplontersen（45mg，每月1次，n=144）、Eplontersen（300mg，每周1次，n=24）與安慰劑組（n=60）的療效和安全性。結(jié)果顯示，治療35周后，Eplontersen組患者的血清TTR濃度較基線減少了81.2%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）和臨床意義。與安慰劑組相比，Eplontersen組的mNIS+7評(píng)分（改良神經(jīng)病變損害評(píng)分）較基線也有顯著變化（p<0.0001）。此外，Eplontersen組患者的生活質(zhì)量顯著提高。治療66周后，患者的獲益結(jié)果與35周保持一致，即：血清TTR濃度顯著減少（-81.7% vs. -11.2%，p<0.001）；mNIS+7評(píng)分顯著改善（+0.3 vs. +25.1分，p<0.001）。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示Eplontersen可以降低TTR蛋白生產(chǎn)，造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著且具臨床意義的TTR濃度改變。

       ATTR治療藥物研究進(jìn)展

       轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致其在組織中異常沉積所致的系統(tǒng)性疾病。TTR是一種由肝臟主導(dǎo)合成的甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通常是維生素A的載體。正常情況下，TTR會(huì)形成同源四聚體結(jié)構(gòu)。當(dāng)控制TTR的基因突變后，產(chǎn)生的TTR就會(huì)錯(cuò)誤的形成淀粉樣蛋白，并沉積在神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、眼睛等器官，引起hATTR。根據(jù)受累器官不同，ATTR 在臨床上可分為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病（ATTR-PN）兩類。

       很長時(shí)間以來，ATTR都缺乏有效的治療手段。直到2017年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了小干擾RNA（siRNA）藥物Patisiran（商品名：Onpattro）上市，用于治療成人ATTR-PN。此次獲批使patisiran成為全球首 款獲得FDA批準(zhǔn)的RNAi療法。

       在這之后，F(xiàn)DA又陸續(xù)批準(zhǔn)了Tegsedi（inotersen）、Amvuttra（vutrisiran）用于ATTR-PN的治療。

       Tegsedi由Ionis公司研發(fā)，于2018年獲FDA批準(zhǔn)，用于成人hATTR-PN的治療，是一種用于皮下注射的ASO藥物。

       Amvuttra由Alnylam公司研發(fā)，是一種皮下給藥RNAi治療藥物，于2022年6月獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人hATTR-PN。Amvuttra通過靶向和沉默特定的mRNA，能促進(jìn)組織沉積的TTR淀粉樣蛋白的清除，防止有毒淀粉樣蛋白在周圍神經(jīng)中的積聚，并潛在地恢復(fù)這些組織的功能?；贏lnylam的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC）-GalNAc偶聯(lián)遞送平臺(tái)設(shè)計(jì)，Amvuttra增加了效力和代謝穩(wěn)定性，提高了進(jìn)入肝細(xì)胞的能力。

       得ATTR-CM適應(yīng)癥者得天下

       值得一提的是，作為一種罕見病，ATTR-PN大約有5萬名患者，而ATTR-CM的患者數(shù)是ATTR-PN患者的數(shù)倍，全球已有30到50萬名ATTR-CM患者。作為一種全身性的進(jìn)行性致命疾病，ATTR-CM可導(dǎo)致診斷后四年內(nèi)發(fā)生進(jìn)行性心力衰竭和死亡。

       然而ATTR-CM的治療選擇極其有限，目前僅有輝瑞的Tafamidis獲批該適應(yīng)癥。偌大的藍(lán)海市場(chǎng)，僅有輝瑞一家獨(dú)占，2022年，Tafamidis全球銷售額達(dá)24.47億美元，該適應(yīng)癥的巨大商業(yè)價(jià)值顯而易見。

       因此，要想分得更大的蛋糕，關(guān)鍵還是在于能否成功擴(kuò)展標(biāo)簽到ATTR-CM上，不過這并不容易，Alnylam就在適應(yīng)癥拓展上遭遇了失敗。

       今年10月9日，F(xiàn)DA拒絕了Alnylam的patisiran的補(bǔ)充新藥應(yīng)用(sNDA)，用于治療ATTR-CM。FDA在回應(yīng)函（CRL）中表示，Alnylam沒有提供足夠的證據(jù)證明patisiran在ATTR-CM治療中的臨床意義。與此同時(shí)，F(xiàn)DA并未指出patisiran的臨床安全性、藥品質(zhì)量、生產(chǎn)工藝或研究行為存在任何問題。

       對(duì)此，Alnylam放棄了對(duì)patisiran于ATTR-CM適應(yīng)癥領(lǐng)域的后續(xù)開發(fā)。

       其他在研ATTR治療藥物

       近年來，隨著RNA 藥物、基因治療和基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，許多公司將ATTR 作為研發(fā)管線目標(biāo)之一。如BridgeBio的在研下一代口服小分子促甲狀腺素穩(wěn)定劑Acoramidis，通過模擬TTR基因 (T119M) 的一種天然變異，能夠預(yù)防或減少TTR基因突變個(gè)體的ATTR。BridgeBio計(jì)劃在2023年底之前向FDA提交Acoramidis的NDA，并于2024年向其他市場(chǎng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交監(jiān)管文件。

       Intellia Therapeutics/再生元的NTLA-2001作為一種體內(nèi)基因編輯療法，可通過降低血清中TTR的濃度來治療ATTR淀粉樣變性。NTLA-2001采用LNP肝臟遞送系統(tǒng)，攜帶靶向人TTR基因的sgRNA和經(jīng)過優(yōu)化的化膿性鏈球菌Cas9蛋白的mRNA序列。臨床前數(shù)據(jù)顯示，在原代人肝細(xì)胞中，低濃度NTLA-2001即可產(chǎn)生高水平的TTR編輯效率(≥93.7%)，TTR?mRNA表達(dá)減少91%，TTR蛋白產(chǎn)生減少95%。

       Prothena/諾和諾德的PRX004是一種抗淀粉樣蛋白免疫藥物，能消除與ATTR淀粉樣變性疾病病理相關(guān)的淀粉樣蛋白沉積，且不影響天然正常的四聚體形式的蛋白質(zhì)。Prothena已在患有遺傳性ATTR的患者中完成了1項(xiàng)PRX004的I期研究，發(fā)現(xiàn)PRX004具有良好的安全和耐受性。

       Neurimmune/阿斯利康的NI006是針對(duì)ATTR-CM的病理原因所開發(fā)的人源化單克隆抗體，能夠特異性靶向錯(cuò)誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，通過清除心臟中的淀粉樣纖維沉積物，針對(duì)ATTR-CM的病理原因，有望治療晚期ATTR-CM患者。臨床前模型證明，NI006可誘導(dǎo)病理性ATTR的清除。

       現(xiàn)階段，尤其是ATTR-CM，存在巨大的未滿足臨床需求，期待更多新藥獲批。

       參考資料：

       1.Julian D. Gillmore. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.?The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（2021）.

       2.Prothena and Novo Nordisk Announce Acquisition Agreement for Prothena’s ATTR Amyloidosis Programme. Retrieved 2021-07-12, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/12/2261050/24041/en/Prothena-and-Novo-Nordisk-Announce-Acquisition-Agreement-for-Prothena-s-ATTR-Amyloidosis-Programme.html.

       3.Neurimmune: Promising Phase 1 Results for Antibody NI006 in ATTR Cardiomyopathy Published in the New England Journal of Medicine. Retrieved May 23, 2023, from https://www.accesswire.com/756225/Neurimmune-Promising-Phase-1-Results-for-Antibody-NI006-in-ATTR-Cardiomyopathy-Published-in-the-New-England-Journal-of-Medicine.