據(jù)媒體報道，今年賽諾菲對其度普利尤單抗（Dupixent，商品名：達必妥）在中國區(qū)的年銷售額預(yù)期直指70億元。
度普利尤單抗是一款靶向IL-4R的單抗藥物，由賽諾菲與再生元合作開發(fā)。2017年3月，度普利尤單抗獲FDA批準，成為首 個治療中重度特應(yīng)性皮炎的生物制劑。目前，度普利尤單抗的適應(yīng)癥已成功拓展到哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等多項自免疾病。在國內(nèi)，度普利尤單抗于2019年12月遞交了上市申請，并且在短短6個月后就獲批上市。今年前三季度，度普利尤單抗銷售額為77億歐元，同比增長35%。
作為賽諾菲推出的第一個免疫學(xué)藥物，度普利尤單抗對賽諾菲來說意義重大，承載了其打開自免市場的決心。
作為一個超級賽道，自免疾病已發(fā)展成為全球僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域。它是由于機體免疫系統(tǒng)異常而對自身抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)進而導(dǎo)致自身機體損傷的一類疾病的總稱，包括類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等。據(jù)美國自身免疫相關(guān)疾病協(xié)會（AARDA）的統(tǒng)計，自身免疫疾病有100多種不同類型，可影響身體的幾乎任何部位。
由于自免領(lǐng)域患者基數(shù)大、生存期較長，因此患者用藥時間長。而由于自免疾病的發(fā)病機制通常不明確，因此尚有大量適應(yīng)癥缺少上市藥物，臨床存在巨大的未滿足需求。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，當前自免領(lǐng)域的市場規(guī)模已超過1200億美元。這些因素無不吸引著全球MNC布局。
現(xiàn)階段，自免領(lǐng)域已驗證的可成藥靶點包括TNF-α（腫瘤壞死因子α）、IL-12/23、IL-17和JAK等。自從1998年強生推出首 款TNF-α抑制劑英夫利西單抗以來，自免領(lǐng)域開啟使用生物制劑治療的先河。2002年，艾伯維的TNF-α單抗阿達木單抗（商品名：修美樂）上市，開啟了長達十余年的稱霸之路。目前阿達木單抗已在全球90多個國家上市，獲批適應(yīng)癥包括類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等17種疾病，為艾伯維帶來巨額營收，也奠定了其在自免領(lǐng)域的地位。
很快，自免領(lǐng)域迎來了藥物迭代。2009年，強生的烏司奴單抗（ustekinumab）獲FDA批準上市，用于治療銀屑病。這是一款靶向IL12/23 p40亞基的單抗，目前已獲批適應(yīng)癥包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。2022年，烏司奴單抗全球銷售額突破百億大關(guān)，達102億美金。
2015年，諾華的IL-17A單抗司庫奇尤單抗上市，這是一款I(lǐng)L-17A全人源單克隆抗體，用于治療斑塊狀銀屑病。之后，司庫奇尤單抗又獲批擴展了新適應(yīng)癥，用于強直性脊柱炎等。另外在治療銀屑病方面，司庫奇尤單抗起效更快。在司庫奇尤單抗和烏司奴單抗的頭對頭臨床試驗中，治療中重度銀屑病患者52周后，司庫奇尤單抗組PSAI 90的患者比例為73.3%，烏司奴單抗組達到PASI 90患者比例為59.8%。
兩年后，賽諾菲/再生元的度普利尤單抗獲FDA批準上市，用于治療中重度特應(yīng)性皮炎。之后，其適應(yīng)癥拓展到：從6個月及以上嬰幼兒到成人全人群的中重度特應(yīng)性皮炎、成人中重度結(jié)節(jié)性癢疹、12歲及以上青少年和成人哮喘等自身免疫性疾病領(lǐng)域。
國內(nèi)自免賽道開始升溫
國內(nèi)自免領(lǐng)域起步較晚，目前還是一片藍海市場。由于眾多的自免患者分布在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，支付能力仍有限，因此中國自免市場仍未打開。另一方面，自免疾病需要長期用藥加上其并不致命的特點，在過于昂貴的藥物面前，不少患者會選擇放棄。因此，國內(nèi)自免市場的熱度遠不及國外。2021年，我國自免藥物市場規(guī)模約為30億美元，而艾伯維、強生等10大制藥巨頭在自免領(lǐng)域合計就有1052億美元的銷售收入，兩者差距巨大。
從需求端看，根據(jù)《中國銀屑病疾病負擔和患者生存質(zhì)量調(diào)研項目研究報告》和《中國特應(yīng)性皮炎患者生存狀況調(diào)研報告》，國內(nèi)近62%以上的患者對銀屑病治療結(jié)果不滿意，超過75%的醫(yī)生對特應(yīng)性皮炎現(xiàn)有治療方案不滿意。
不過，環(huán)境在逐漸改善。國家在逐步解決支付端問題，同時在國內(nèi)腫瘤市場日漸式微，自免類藥物的開發(fā)不得不提上日程。恒瑞醫(yī)藥、荃信生物、康方生物、榮昌生物、智翔金泰、三生國健、康諾亞等國內(nèi)藥企，已經(jīng)開始在這一賽道嶄露鋒芒。
恒瑞醫(yī)藥在自免領(lǐng)域管線眾多，有靶向IL-17A的夫那奇珠單抗、URAT1的SHR4640、MASP-2的SHR-2010、IL-4Rα的SHR-1819和TSLP的SHR-1905等。其中夫那奇珠單抗已于今年4月27日在國內(nèi)申請上市，這是一種靶向人IL-17A的重組人源化單克隆抗體，擬用于治療與IL-17通路相關(guān)的自身免疫疾病，如斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等。
荃信生物作為國內(nèi)為數(shù)不多的專注于自免及過敏性疾病療法的公司，目前臨床在研項目有9項，其中烏司奴單抗生物類似藥QX001S上市申請已獲受理，核心產(chǎn)品IL-17A單抗QX002N和IL-4Rα單抗QX005N分別處于臨床III期和II期。
康方生物專注于腫瘤、自免、代謝領(lǐng)域，在自免領(lǐng)域中進展最快的是IL12/IL23藥物依若奇單抗，其新藥上市許可申請（NDA）已于今年8月份被受理，用于治療中至重度斑塊型銀屑病，是首 個申報上市的以IL-12/IL-23為靶點的國產(chǎn)創(chuàng)新專利藥。
智翔金泰開發(fā)了多款單抗藥物和雙特異性抗體藥物，臨床適應(yīng)癥涵蓋中重度斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、中重度特應(yīng)性皮炎、哮喘等。其核心產(chǎn)品賽立奇單抗（GR1501）是一款重組全人源抗IL-17A單克隆抗體，作用靶點為IL-17A。目前GR1501獲批臨床的適應(yīng)癥包括斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎和狼瘡性腎炎。此外，公司還開發(fā)了重組全人源抗IL-4Rα單抗GR1802、重組全人源抗IFNAR1單抗GR1603等。
自免疾病已成為僅次于腫瘤領(lǐng)域的第二大疾病領(lǐng)域，擁有很大的市場，是藥企爭相角逐的領(lǐng)域。2022年，自身免疫及過敏性藥物的全球市場規(guī)模為1875億美元，中國市場規(guī)模僅為90億美元，由于支付和認知能力有限，自免藥物在中國滲透率仍然較低。不過，隨著治療手段的升級，療效更好的生物制劑逐漸將被醫(yī)生和患者所接受。自免領(lǐng)域在全球取得的榮光終將在國內(nèi)綻放。
主要參考資料：
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3、https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.
4、Krueger J, et al. [Poster 35098]. Presented at: 2022 American Academy of Dermatology (AAD) Annual Meeting. Boston, MA; March 25-29, 2022.
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