12月8日，F(xiàn)DA批準了兩款基因療法產(chǎn)品上市。其一是由CRISPR Therapeutics與Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥）共同研發(fā)的CRISPR/Cas9 基因編輯細胞療法Casgevy（examglogene autotemcel，exa-cel），適應癥為12 歲及以上患有復發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮刀型細胞貧血病（SCD）患者。
另一款是藍鳥生物（Bluebird Bio）的基因療法Lyfgenia（lovo-cel），用于治療12歲及以上患有SCD且有血管閉塞事件（VOE）史的患者。
首 款獲批上市的CRISPR基因編輯療法：Casgevy
SCD是一種由遺傳突變引起的疾病，患者的血紅蛋白（紅細胞內(nèi)的攜氧蛋白）變得容易連接在一起，這會將紅細胞從正常的柔性圓形轉(zhuǎn)變成缺乏柔性的月牙形，猶如鐮刀狀。這些畸形細胞會堵塞血管，導致血管閉塞并引發(fā)疼痛，這種情況就是VOC。VOC是SCD患者就診的主要原因，嚴重時可能造成血管損傷，并引發(fā)腎衰或心衰，美國每年相應的急診就診量約為20萬人次，影響大約10萬名患者。由于缺乏有效治療方法，SCD在臨床上存在巨大的未被滿足的臨床需求。
Casgevy是一款自體細胞療法。它利用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，在體外編輯患者自身的CD34+造血干細胞中以特異性沉默BCL11A增強子（一種轉(zhuǎn)錄因子，可抑制紅系細胞中的γ-珠蛋白和胎兒血紅蛋白（HbF）表達），重新激活HbF的生成并表達高水平的HbF，這是一種完全健康，可以正常攜帶氧氣的血紅蛋白形式，然后轉(zhuǎn)換為成人形式的血紅蛋白，從而治療SCD和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）疾病。
在2016年ASH年會上，CRISPR公司重點介紹了在重建HbF遺傳性持續(xù)存在的自然條件方面的工作，該條件在SCD和TDT中具有保護作用。2017年12月，Vertex 和 CRISPR宣布將共同開發(fā)和商業(yè)化CTX001(Casgevy)。2021年4月，Vertex 和 CRISPR宣布修訂合作協(xié)議，將全球范圍內(nèi)所有研發(fā)成本和利潤改為六四分賬（Vertex為60%），而CRISPR將獲得9億美元的預付款，在CTX001首次獲得監(jiān)管批準后，可能會獲得2億美元的里程碑付款。
Vertex此前公布了Casgevy幾項臨床研究的數(shù)據(jù)。這些研究共招募了75例患者，包括44例TDT患者與31例SCD患者。隨訪時間為1.2-37.2個月時，接受治療的42例TDT患者不再需要接受輸血，剩余2例患者的輸血需求分別降低了75%和89%。此外，這些TDT患者的HbF水平顯著升高，進而使其總血紅蛋白水平也升高。隨訪時間為2.0-32.3個月時，接受治療的31例嚴重SCD患者均未出現(xiàn)VOC。在治療第4個月時，這些患者的平均HbF水平占總血紅蛋白水平的40%，并且維持了很長一段時間。另外隨著時間的推移，被編輯的BCL11A在骨髓及外周血液中趨于穩(wěn)定。
此次FDA的批準，是繼3周前Casgevy獲英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）的有條件上市許可后，CRISPR基因編輯療法的又一個歷史性時刻。其為未來CRISPR療法的進一步轉(zhuǎn)化和臨床應用打開了大門，有潛力治愈許多遺傳疾病。值得一提的是，Casgevy另一適應癥TDT的PDUFA日期為2024年3月30日。
藍鳥的基因療法：Lyfgenia
在Casgevy獲批同一日，藍鳥生物的基因療法Lyfgenia（lovo-cel）也獲得FDA批準上市，用于治療12歲及以上患有SCD且有VOE史的患者。
Lyfgenia是一款基于慢病毒的用于治療SCD的自體干細胞療法。其通過慢病毒載體將具備功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因拷貝至取自患者體內(nèi)的造血干細胞（HSCs）中，再將這些干細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其自主生成βA-T87Q珠蛋白，這樣患者的紅細胞就可以產(chǎn)生能夠抵抗血紅細胞鐮刀化的血紅蛋白（HbAT87Q），從而降低鐮狀血紅蛋白（HbS）的比例。
此次獲批基于I/II期結果，研究顯示：32例患者接受輸注后在可評估的6-18個月內(nèi)嚴重VOE完全消退，30/32例患者（94%）的嚴重VOE事件得到解決，28/32例患者（88.2%）血管閉塞事件完全消退。
值得一提的是，Lyfgenia的獲批過程充滿了曲折。2020年11月，因CMC原因，F(xiàn)DA將Lyfgenia的上市申請推遲一年。2021年2月，由于臨床試驗中有兩例入組患者出現(xiàn)疑似血液瘤（急性髓系白血?。?，F(xiàn)DA首次暫停了Lyfgenia的臨床試驗。在短暫解除暫停后，又由于入組患者出現(xiàn)貧血，2021年底，F(xiàn)DA再次暫停Lyfgenia的部分臨床研究。如今雖然Lyfgenia獲批上市，但慢病毒技術仍不斷遭受質(zhì)疑。
兩種技術路線同臺競技
Casgevy采用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，這是一種第三代基因編輯技術（前兩代分別為ZFNs、TALENs），具有簡單、精準、編輯效率高、成本低等優(yōu)點。Casgevy類似于CAR-T療法，需要先從患者骨髓中收集干細胞，進行編輯改造后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。Casgevy通過修飾患者的造血干細胞，讓細胞能產(chǎn)生高水平的HbF。
Lyfgenia是一種使用慢病毒載體進行基因改造的基因療法。與Lyfgenia相比，Casgevy被質(zhì)疑的多是脫靶效應，不過這一缺陷可通過仔細選擇靶位點、優(yōu)化Cas9活性，脫靶檢測分析等，來最大限度降低脫靶風險。此前FDA曾對Casgevy的脫靶風險產(chǎn)生懷疑，并就此問題專門召開了專家咨詢委員會討論。最終CRISPR公司通過使用計算機模擬確定了最有可能出現(xiàn)脫靶編輯的位點，然后對健康捐獻者的細胞進行的這些位點測試顯示，沒有出現(xiàn)脫靶效應，獲得了FDA的信任。
而藍鳥生物Lyfgenia常見的慢病毒載體缺陷，則是在細胞插入突變時出現(xiàn)致癌基因，目前尚無法解決。
兩種療法的主要副作用均為自體造血干細胞移植相關的血細胞減少和感染。但接受了Lyfgenia治療的患者中有血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生，因此FDA已在其說明書中附帶了相關黑框警告，這一副作用限制了它的推廣。
在成本方面，CRISPR技術在CMC和成本上擁有代際優(yōu)勢。因此Vertex直接將Casgevy的定價下調(diào)至220萬美元，低于藍鳥Lyfgenia的310萬美元。
兩款基因療法同時獲批，意味著FDA鼓勵創(chuàng)新的信號，同時，也意味著這兩種不同基因療法之間的競賽已經(jīng)打響。未來誰更勝一籌，讓我們靜觀其變。
參考來源：
1. FDA Approves Casgevy, the First CRISPR Therapy, for Sickle Cell Disease；genengnews.
2. CRISPR Therapeutics 官網(wǎng)、Vertex 官網(wǎng)、FDA官網(wǎng)
3. Nze C, Fortin B, Freedman R, et al. Sudden death in sickle cell disease: current experience. Br J Haematol. 2020;188(4):e43-e45. doi: 10.1111/bjh.16314.
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