心血管疾病是全世界范圍內(nèi)引起死亡的主要原因。以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高為特點(diǎn)的血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）重要的危險(xiǎn)因素，因此降低LDL-C可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。
一直以來(lái)，他汀類(lèi)藥物都是降LDL-C的藥物基石。直到2003年在家族性高膽固醇血癥家系中鑒定出致病基因前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9（PCSK9），以PCSK9為靶點(diǎn)的抑制劑的出現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了降脂治療的新紀(jì)元。
PCSK9作用機(jī)制及已上市藥物
PCSK9是一種參與調(diào)節(jié)肝臟低密度脂蛋白受體（LDL-R）生命周期的分泌性蛋白，其在內(nèi)體的酸性環(huán)境中以更高的親和力與 LDL-R 結(jié)合，這種結(jié)合導(dǎo)致LDL-R的構(gòu)象發(fā)生變化，使其從內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體進(jìn)行降解，而不是再循環(huán)到細(xì)胞表面。PCSK9因此減少了可用于從循環(huán)中去除LDL-C的LDL-R量，從而產(chǎn)生更高水平的血漿LDL-C，抑制PCSK9的功能可以降低血漿LDL-C水平，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。
目前，全球共有4款PCSK9藥物獲批上市，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗（evolocumab）、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（alirocumab）、諾華的Inclisran(Leqvio)以及信達(dá)生物的托萊西單抗。
其中依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗均為注射型PCSK9抑制劑，其特點(diǎn)是靶向性強(qiáng)，特異性高、作用機(jī)制明確等優(yōu)勢(shì)，成為 PCSK9 抑制劑研發(fā)最多的藥物類(lèi)型。
不過(guò)這三款單克隆抗體藥物存在一定的局限性：分子量較大，用藥劑量和頻率相對(duì)較高。比如依洛尤單抗用藥頻率為140 mg每?jī)芍?次或420 mg每月1次。那么如果患者選擇每月給藥的話，需要1次注射3針。
為了彌補(bǔ)不足，諾華研發(fā)了小干擾RNA（siRNA）藥物Inclisran，這是一種靶向PCSK9的雙鏈siRNA，其可以通過(guò)特異性地降解PCSK9 mRNA來(lái)抑制翻譯過(guò)程，從而減少PCSK9蛋白的合成，降低血漿LDL-C水平。其給藥頻率為前3個(gè)月注射兩針，之后每半年一針，極大改善了患者的便利性。
第三代PCSK9抑制劑橫空出世
PCSK9作為炙手可熱的靶點(diǎn)，其產(chǎn)品迭代一直未停止過(guò)。LIB Therapeutic則開(kāi)發(fā)了第三代PCSK9抑制劑Lerodalcibep（LIB003）。
Lerodalcibep是首 款針對(duì)PCSK9的融合蛋白，由PCSK9結(jié)合域和人血清白蛋白（HSA）結(jié)合域構(gòu)成。在今年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上，LIB Therapeutic公布了Lerodalcibep的LIBerate-HeFH全球III期試驗(yàn)的積極結(jié)果。試驗(yàn)共納入478例雜合子家族性高膽固醇血癥患者，每月一針皮下注射Lerodalcibep的治療組患者在第24周時(shí)LDL-C平均下降58.6%，在第22周/24周平均下降65.0%。同時(shí)，68% Lerodalcibep組患者LDL-C相比基線至少降低50%且達(dá)到2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦的ASCVD或ASCVD高危人群LDL-C目標(biāo)，而安慰劑組僅有1.9%達(dá)標(biāo)。
另外，Lerodalcibep作為一款長(zhǎng)效PCSK9抑制劑，與傳統(tǒng)PCSK9抑制劑單抗相比，其只需每月一針皮下注射。由于其分子量較?。?7 kDa），因此接受Lerodalcibep治療的患者所需的藥物劑量更低，僅需注射劑量1.2ml，有助于減少不良反應(yīng)。此外，Lerodalcibep在室溫下更穩(wěn)定，這些都將為臨床應(yīng)用提供更大的便利性，對(duì)解決當(dāng)前臨床降脂治療中未被滿足的需求極具潛力。LIB Therapeutic計(jì)劃于2024年上半年向FDA和EMA提交上市申請(qǐng)。
海森生物擁有Lerodalcibep國(guó)內(nèi)權(quán)益
今年9月，海森生物和LIB Therapeutics就海森生物在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸和港澳臺(tái)地區(qū)）開(kāi)發(fā)及商業(yè)化Lerodalcibep達(dá)成許可協(xié)議。LIB Therapeutics有望獲得最高達(dá)3.25億美元的現(xiàn)金預(yù)付款、里程碑付款及特許權(quán)使用費(fèi)。
海森生物專(zhuān)注于心血管和代謝領(lǐng)域，目前已上市7款產(chǎn)品，涵蓋心腦血管、糖尿病、消化道出血和抗感染等領(lǐng)域。此次與LIB Therapeutics的合作，是海森生物在慢性病領(lǐng)域拓展產(chǎn)品組合和管線多樣化方面的重要里程碑。海森生物計(jì)劃在今年年底向NMPA遞交Lerodalcibep的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并推動(dòng)其在大中華區(qū)進(jìn)行高膽固醇血癥治療的臨床研究。
PCSK9作為心血管疾病藥物開(kāi)發(fā)的兵家必爭(zhēng)之靶點(diǎn)，已上市和在研的療法涵蓋了單克隆抗體、siRNA、小分子抑制劑等。正是研發(fā)人員的不懈努力和積極進(jìn)取的專(zhuān)業(yè)精神，使得PCSK9抑制劑不斷推陳出新，為心血管領(lǐng)域提供了更好的解決方案，造福更多慢病患者。
主要參考資料：
1、Pei-Ying Zhang, et al. PCSK9 as a therapeutic target for cardiovascular disease. Exp Ther Med. 2017 Mar;13(3):810-814.
2、Long-term efficacy and safety of lerodalcibep in heterozygous familial hypercholesterolaemia: the LIBerate-HeFH trial. Eur Heart J. 2023 Aug 28:ehad596. doi: 10.1093/eurheartj/ehad596. Epub ahead of print.
3、海森生物官網(wǎng).
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