治療帕金森，LRRK2抑制劑是否大有可為？

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作者：小餅來源：小餅

2023-12-04

研究人員在帕金森患者中發(fā)現(xiàn)了100多個LRRK2基因突變，這些突變會阻礙溶酶體功能，并可能導(dǎo)致神經(jīng)退化。研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2突變占家族性帕金森病的4-5%和散發(fā)性帕金森病的1-2%。因此抑制LRRK2可能成為帕金森病的一個有前途的疾病改善治療靶點(diǎn)。

帕金森?。≒D），是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，也是世界上第二常見的神經(jīng)退行性疾病（僅次于阿爾茨海默?。?，影響著約1%-2%的65歲及以上老人。其主要癥狀是運(yùn)動障礙以及一些非運(yùn)動癥狀。

全球約有1000萬人患有帕金森病。目前的PD治療僅限于運(yùn)動癥狀管理，如多巴胺替代治療或增強(qiáng)剩余多巴胺能神經(jīng)元的活性，尚無有效治療方法來減緩疾病進(jìn)展或預(yù)防疾病的發(fā)作，PD領(lǐng)域急需更加有效的治療藥物和方法。此外，PD患者正在以前所未有的速度增長，預(yù)計到2040年將增加到1750萬。雖然衰老仍然是PD的主要危險因素，但目前已發(fā)現(xiàn)超過20個基因與PD發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)。其中研究發(fā)現(xiàn)LRRK2基因突變與家族性和散發(fā)性PD病例廣泛相關(guān)。

LRRK2，即Leucine-rich repeat kinase 2 （富亮氨酸重復(fù)激酶2)，其編碼一種名為Dardarin的蛋白，該蛋白會影響溶酶體的運(yùn)作，而溶酶體通常被認(rèn)為是細(xì)胞的垃圾處理器。研究人員在帕金森患者中發(fā)現(xiàn)了100多個LRRK2基因突變，這些突變會阻礙溶酶體功能，并可能導(dǎo)致神經(jīng)退化。研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2突變占家族性帕金森病的4-5%和散發(fā)性帕金森病的1-2%。因此抑制LRRK2可能成為帕金森病的一個有前途的疾病改善治療靶點(diǎn)。

那么LRRK2抑制劑能在帕金森治療領(lǐng)域大展拳腳嗎？

渤健、Denali 分手，"FIC" LRRK2抑制劑暫停臨床研究

值得一提的是，包括輝瑞、默克、葛蘭素史克和基因泰克在內(nèi)的一眾大公司，幾十年來一直在研究LRRK2，不過進(jìn)展緩慢。目前有三個LRRK2抑制劑，包括反義寡核苷酸BIIB094和兩個小分子抑制劑DNL151和DNL201進(jìn)入臨床研究。其中進(jìn)展最快的DNL151(BIIB122)已停止臨床試驗(yàn)。

DNL151由專注于開發(fā)神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)品組合的生物醫(yī)藥公司Denali Therapeutics開發(fā)。2020年，渤健與Denali就針對LRRK2基因的帕金森項(xiàng)目達(dá)成合作，首付款超過10億美元，包括5.6億美元現(xiàn)金和4.65億美元股權(quán)投資，此外Denali也有資格獲得高達(dá)11.25億美元的潛在里程碑金。該項(xiàng)合作的核心產(chǎn)品即是DNL151。

2021年5月，Denali公司對外展示了DNL151在早期臨床研究中的積極結(jié)果。在健康志愿者中開展的1期研究(N=184)和在帕金森病患者中開展的Ib期研究(N=36)結(jié)果顯示，通過pS935 LRRK2和pT73 Rab10測量，DNL151治療參與了靶點(diǎn)調(diào)控和下游信號通路，并且實(shí)現(xiàn)了尿液中溶酶體脂質(zhì)BMP(溶酶體功能的生物標(biāo)志物)水平的劑量依賴性減少。這一早期研究結(jié)果不僅表明LRRK2是一個潛在改善帕金森病的新靶點(diǎn)，也支持DNL151作為一種減緩帕金森病進(jìn)展的潛在first-in-class口服療法。

然而隨著研究的推進(jìn)，今年6月5日，渤健宣布，計劃修改DNL151的臨床開發(fā)計劃，將終止與合作伙伴Denali共同推進(jìn)的用于LRRK2突變相關(guān)帕金森病患者的III期LIGHTHOUSE研究項(xiàng)目。LIGHTHOUSE旨在評估DNL151在LRRK2突變相關(guān)帕金森病患者中的療效和安全性，原定在2031年完成。

可穿越血腦屏障的DNL201

DNL201是Denali Therapeutics 開發(fā)的另一款可穿越血腦屏障的小分子類選擇性ATP競爭性LRRK2抑制劑。臨床前動物模型證實(shí)，DNL201能夠抑制LRRK2活性，而且對LRRK2的抑制在疾病細(xì)胞模型中表現(xiàn)出改善的溶酶體功能。

ASO藥物BIIB-094

由于LRRK2基因突變導(dǎo)致蛋白表達(dá)的增加和帕金森病發(fā)病相關(guān)，因此基于反義寡核苷酸（ASOs）技術(shù)的基因療法，通過阻斷異常蛋白的翻譯或誘導(dǎo)其降解來降低突變基因的表達(dá)，有望治療帕金森病。渤健在研藥物BIIB-094，即是LRRK2基因的反義寡核苷酸藥物，通過阻斷LRRK2突變基因蛋白質(zhì)翻譯，從而控制疾病。

帕金森病作為一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，該病由于產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的腦細(xì)胞逐漸喪失引起，大腦中多巴胺的下降導(dǎo)致廣泛的運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀。到目前為止，帕金森病仍然無法完全治愈，因此開發(fā)出有效治愈帕金森病的療法是當(dāng)務(wù)之急。LRRK2基因作為治療帕金森病的關(guān)鍵因子，以其為靶點(diǎn)的療法被認(rèn)為在其中具有一定治療潛力。然而LRRK2抑制劑的研發(fā)并不順利，未來能否在帕金森病治療領(lǐng)域大有可為，我們拭目以待。

主要參考資料：

1、Denali Therapeutics Announces Positive Clinical Results From LRRK2 Inhibitor Program for Parkinson's Disease.

2、Xianming Deng, et.al. Characterization of a selective inhibitor of the Parkinson's disease kinase LRRK2, Nature Chemical Biology, volume 7, pages 203-205 (2011).

3、Hwan Geun Choi, et.al. Brain Penetrant LRRK2 Inhibitor, ACS Med Chem Lett. 2012 Aug 9;3(8):658-662.

4、Denali Therapeutics Presents Positive Results from Phase 1 and Phase 1b Studies of Its LRRK2 Inhibitor, BIIB122/DNL151, Supporting Late-Stage Development Plans in Parkinson's Disease. Retrieved May 1, 2021, from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=8141&type=api.

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