NASH（非酒精性脂肪性肝?。┦欠蔷凭灾拘愿尾。∟AFLD）的一種極端發(fā)展形式，它是一種嚴重、漸進式的肝病，定義為伴隨有炎癥及肝細胞損傷的脂肪變性現象的出現。NASH可導致肝 臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝 臟腫瘤的產生。
自1980年醫(yī)學界提出NASH這一概念以來，針對NASH藥物的研發(fā)已四十年有余，但至今尚未有NASH適應癥的藥物獲批上市。吉利德、諾華、輝瑞等制藥巨頭紛紛折戟。主要因為NASH的發(fā)生機制復雜，其與脂肪酸累積、胰島素抵抗、炎癥信號異常等多因素有關，以至于至今尚未完全清楚其發(fā)病機制。真正可改善肝代謝、炎癥和逆轉纖維化的NASH治療藥物仍在被全球市場期待。
Intercept和差一點就成為首 款撞線藥物的奧貝膽酸
行業(yè)數據統(tǒng)計，2020年，NASH全球藥物市場約19億美元，預計到2025年，該市場將突破百億美元大關，開發(fā)NASH藥物的市場前景極為可觀，吸引了制藥巨頭和Biotech的布局。今天的主角Intercept就是其中一員。
這是一家深耕NASH領域多年的老牌藥企，于2002年成立，一直致力于研發(fā)治療慢性肝病的新療法。2012年，公司IPO上市，之前完成了8輪融資，共計5.671億美元。就是這樣一家明星Biotech，如今卻不得不賣身，其中主要與它的核心產品奧貝膽酸（OCA）有關。
奧貝膽酸是一種法尼醇X受體（FXR）激動劑。FXR通常表達于腸道和肝 臟組織，是膽酸、炎癥反應、纖維化與代謝通路的關鍵調節(jié)分子。FXR的活化可以降低在肝細胞內膽酸的濃度。
奧貝膽酸于2016年5月獲FDA批準用于二線治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），這是一種慢性進展性自身免疫性肝病。由于長期肝內膽汁滯留積聚，從而損害肝細胞，導致肝硬化或肝瘢痕。隨著肝硬化的發(fā)展，肝 臟瘢痕組織的數量增加，肝功能衰竭，需要進行肝 臟移植，是一種嚴重的肝 臟疾病。奧貝膽酸是近20年來FDA批準的唯一一款用于二線治療原發(fā)性PBC的藥物。
然而在NASH適應癥領域，奧貝膽酸卻沒有這么幸運，其申請上市之路充滿了波折。2020年6月，FDA給出了奧貝膽酸治療NASH引起的肝 臟纖維化新藥申請的CRL，暫時拒絕了奧貝膽酸該適應癥的上市申請。原因是奧貝膽酸基于替代組織病理學終點的潛在益處仍不確定，沒有充分證據能夠支持奧貝膽酸被批準用于NASH引起的肝 臟纖維化適應癥。FDA建議Intercept針對奧貝膽酸進行長期研究，以證明其安全性和有效性。
2022年7月，Intercept公布了奧貝膽酸III期臨床研究REGENERATE研究的第二次中期分析數據：高劑量組有22.4%的患者實現了纖維化改善≥1級且NASH無惡化，安慰劑組有9.6%（p<0.0001）患者達到該指標，低劑量組沒有達到統(tǒng)計學意義的改善。高劑量組瘙癢發(fā)生率為55%，低劑量組為33%，而安慰劑組為24%，同時奧貝膽酸組還有潛在的心血管風險，這對奧貝膽酸的長期使用是硬傷。
2023年5月，FDA胃腸藥物咨詢委員會以12:2（2票棄權）的結果，反對加速批準奧貝膽酸作為NASH藥物上市。
被拒批后，Intercept很快做出了停止所有NASH相關投資以及重組公司業(yè)務的決定。在2023年6月發(fā)布的公告中，Intercept宣布將進行公司重組，裁員1/3，并終止所有NASH領域的投入，加強對驗罕見的嚴重肝 臟疾病的關注。
兩個月后賣身，Intercept為NASH做出的貢獻不會磨滅
裁員重組并沒有給Intercept帶來轉機。今年9月26日，Intercept宣布將以每股19美元的價格將奧貝膽酸和其他在研項目移交給制藥公司Alfasigma，該交易預計在今年年底前完成。
Alfasigma是一家專注于胃腸病學、血管疾病和神經科學的意大利制藥公司，此次收購Intercept，將增加Alfasigma的胃腸病學和肝病學產品組合，擴大在美國的業(yè)績增長。
今年上半年，Intercept的奧貝膽酸憑PBC適應癥，收入約1.52億美元。此外，Intercept還在一項針對PBC患者的II期試驗中評估奧貝膽酸與降脂藥苯扎貝特聯合使用的潛力。而且Intercept還與所有的仿制藥生產廠家達成和解，在2031年之前不會將奧貝膽酸仿制藥推向市場。Intercept管線中還有另外兩款PBC藥物處于后期研發(fā)階段。
雖然Intercept最終未逃過賣身的命運，但它為NASH研發(fā)做出的貢獻將不會被磨滅。
第一款撞線藥物呼之欲出，國內NASH藥物研發(fā)如火如荼
經過幾十年的經驗積累和探索，目前NASH領域首 款撞線藥物或即將出現。今年9月14日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，FDA已接受其在研藥品resmetirom治療伴有肝纖維化的NASH成人患者的新藥申請，并授予優(yōu)先審評資格。PDUFA為2024年3月14日。
Resmetirom是一種甲狀腺激素受體（THR）-β選擇性激動劑。甲狀腺激素通過激活肝細胞中的β受體，在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響包括血清膽固醇、甘油三酯水平以及肝 臟中脂肪病理性積聚的一系列健康參數。THR-β受體在肝 臟中的作用是肝 臟正常功能的關鍵。
Resmetirom選擇性高，能夠避免激活介導肝 臟外甲狀腺激素活性的THR-α受體，并且在肝 臟部位被特異性攝取。在關鍵性臨床試驗MAESTRO-NASH中，更多接受resmetirom治療的患者獲得NASH癥狀緩解，且肝纖維化無惡化。
2023年7月，Madrigal完成了向FDA滾動提交resmetirom的新藥申請，用于治療伴肝纖維化的NASH成人患者。一旦獲批，resmetirom將成為首 款治療NASH的藥物。
面對NASH這一大塊蛋糕，國內藥企研發(fā)激情拉滿，目前布局NASH領域的本土公司有20多家，涉及靶點廣泛。
雅創(chuàng)醫(yī)藥的新一代非膽汁酸結構FXR激動劑HPG1860，在已公布的RISE研究中表現出了良好的安全性和耐受性。公司計劃將HPG1860與新型THR-β激動劑HPG7233聯合使用，以實現更好的療效，同時保持良好的安全性。
歌禮藥業(yè)和合作伙伴Sagimet Biosciences共同開發(fā)的創(chuàng)新藥脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑ASC40（TVB-2640）在治療NASH患者的IIb期臨床試驗中取得了積極的臨床數據，目前全球針對FASN抑制劑的研發(fā)較少，歌禮制藥走在前列。另外，歌禮還廣泛布局了NASH多個靶點藥物研發(fā)，包括THR-β、FXR等。
正大天晴則在開發(fā)口服泛PPAR激動劑Lanifibranor，該藥由Inventiva公司研發(fā)。在治療NAFLD的II期臨床試驗中，接受Lanifbranor治療24周后患者肝內甘油三酯降低44%，安慰劑組該數值僅為12%。
除了藥物研發(fā)以外，由于NASH通常在早期沒有明顯癥狀，因此為了早篩查早確診，諾和諾德與診斷專家法國科技企業(yè)Echosens合作，開發(fā)檢測NASH的早期診斷工具，這將為諾和諾德NASH新藥的研發(fā)提供助力。同時也將突破NASH領域除藥物研發(fā)外的另一個難題：精確無創(chuàng)診斷。
NASH的新藥研發(fā)還在繼續(xù)，在這條遍布荊棘的路上，永遠少不了元老公司Intercept的一份貢獻。
主要參考資料：
1、Alfasigma to Acquire Intercept Pharmaceuticals for $19.00 per Share in Cash, Expanding the Global Footprint of Alfasigma Via a Leader in Rare and Serious Liver Diseases - Intercept Pharmaceuticals, Inc.
2、Intercept to sell in $800M cash buyout after second NASH rejection sank hopes – Endpoints News (endpts.com).
3、https://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-announces-positive-data-fibrosis-due-nash-new-analysis.
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