Patisiran在質(zhì)疑中高票通過(guò)，罕見(jiàn)病藥企走出正循環(huán)通路

       近日，Alnylam Pharmaceuticals宣布FDA心血管和腎 臟藥物咨詢委員會(huì)（CRDAC）就其RNAi（RNA干擾）療法patisiran（商品名：Onpattro）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）討論的積極結(jié)果。

       CRDAC以9：3的投票結(jié)果認(rèn)為patisiran用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)（ATTR）淀粉樣變性心肌病的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。FDA預(yù)計(jì)在2023年10月8日前針對(duì)此申請(qǐng)完成監(jiān)管審查。

       Patisiran是Alnylam的核心產(chǎn)品之一，其通過(guò)靶向甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR），沉默其mRNA（信使RNA），阻斷TTR蛋白的生成，從而有助于減少沉積并促進(jìn)TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復(fù)這些組織的功能。Patisiran于2018年8月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人遺傳性ATTR淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病變，這是一種罕見(jiàn)病，全球患者僅約5萬(wàn)人。此次獲批使patisiran成為全球首 款獲得FDA批準(zhǔn)的RNAi療法。

       2022年，Patisiran的全年銷售額為5.58億美元，2023H1銷售額為1.94億美元。

       獲益小，風(fēng)險(xiǎn)更小，patisiran"高壓"通過(guò)

       轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致其在組織中異常沉積所致的系統(tǒng)性疾病，受累臟器主要是周圍神經(jīng)和心臟。該病具有發(fā)病率低、進(jìn)行性加重、臨床表現(xiàn)多樣、鑒別診斷難度大等特點(diǎn)。根據(jù)受累器官的不同，ATTR 在臨床上可分為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN）兩類。

       此次FDA CRDAC獨(dú)立專家小組做出的積極決定是基于對(duì)支持patisiran sNDA的數(shù)據(jù)進(jìn)行的討論，其中包括APOLLO-B III期研究的陽(yáng)性結(jié)果，研究表明，與安慰劑相比，sNDA對(duì)ATTR淀粉樣變性合并心肌病患者的功能能力、健康狀態(tài)和生活質(zhì)量產(chǎn)生了有利影響。分別通過(guò)6分鐘步行試驗(yàn)(6-MWT)和堪薩斯城心肌病問(wèn)卷總體總結(jié)(KCCQ-OS)評(píng)分測(cè)定。CRDAC向FDA提供獨(dú)立的專家意見(jiàn)和建議，用于治療心血管和腎 臟疾病的上市和研究藥物。CRDAC的投票雖然不具有約束力，但FDA在做決定時(shí)會(huì)考慮CRDAC的投票。

       值得一提的是，F(xiàn)DA對(duì)于patisiran治療ATTR-CM的臨床試驗(yàn)持懷疑態(tài)度。盡管臨床試驗(yàn)APOLLO-B的主要終點(diǎn)--6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)的基線變化和次要終點(diǎn)--第12個(gè)月時(shí)堪薩斯城心肌病問(wèn)卷-總體總結(jié)評(píng)分(KCCQ-OSS)的基線變化均得出了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有效結(jié)論，但FDA依舊認(rèn)為這兩項(xiàng)試驗(yàn)終點(diǎn)并不能展示patisiran對(duì)ATTR-CM具有明顯的治療效果。

       而且在CRDAC委員會(huì)中投贊同票的專家也普遍認(rèn)為，雖然對(duì)patisiran治療ATTR-CM投了贊成票，但patisiran的獲益是有限的，支持patisiran用于ATTR-CM治療的適應(yīng)癥獲批上市，可能只是一種權(quán)宜之計(jì)。

       國(guó)內(nèi)聚焦罕見(jiàn)病的頭部公司

       借助罕見(jiàn)病藥物，Alnylam迅速成為RNAi藥物龍頭公司，并走出了正循環(huán)通路，為罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥公司提供了正確的探索道路。

       以前很長(zhǎng)一段時(shí)間，國(guó)內(nèi)高值罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)通常由跨國(guó)藥企主導(dǎo)。隨著藥政改革和醫(yī)保支付的推進(jìn)升級(jí)，國(guó)內(nèi)藥企看到了罕見(jiàn)病的機(jī)會(huì)所在，涌現(xiàn)了一批布局罕見(jiàn)病的藥企。

       北?？党勺鳛橐患覍Ｗ⒂诤币?jiàn)疾病領(lǐng)域的生物醫(yī)藥公司，目前擁有14個(gè)藥物產(chǎn)品組合，這些產(chǎn)品均針對(duì)一些較普遍的罕見(jiàn)病和罕見(jiàn)腫瘤適應(yīng)癥。2021年5月在國(guó)內(nèi)推出的CAN101（CAN101）是一款針對(duì)黏多糖貯積癥II型（MPS II/亨特綜合征）的酶替代療法，目前已診斷識(shí)別739例該罕見(jiàn)病患者。

       2023年5月，北海康成獲授權(quán)引進(jìn)的CAN108（氯馬昔巴特，邁芮倍）在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療1歲及以上罕見(jiàn)肝病阿拉杰里綜合征（ALGS）患者的膽汁淤積性瘙癢。這是一款幾乎不被吸收的回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（IBAT）抑制劑，除了ALGS適應(yīng)癥外，還在開(kāi)發(fā)進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）、膽道閉鎖（BA）等適應(yīng)癥。

       在藥物研發(fā)方面，北海康成還取得了多項(xiàng)新進(jìn)展，包括治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的CAN106、治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的候選基因療法CAN203、治療戈謝病的酶替代療法CAN103等。

       瑯鈺集團(tuán)成立于2019年，目前旗下有兩家子公司瑯鏵醫(yī)藥（Citrine Medicine）和子昂健康（Zircon Health），致力于打造中國(guó)首 個(gè)罕見(jiàn)病生態(tài)系統(tǒng)。旗下罕見(jiàn)病產(chǎn)品鏵可思（鹽酸替洛利生片）于2023年6月30日獲NMPA正式批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病成人患者的日間過(guò)度嗜睡或猝倒，于2023年下半年正式啟動(dòng)商業(yè)化。

       曙方醫(yī)藥是一家專注于罕見(jiàn)病藥物研發(fā)和商業(yè)化的創(chuàng)新型企業(yè)，治療領(lǐng)域包括神經(jīng)肌肉病、肺循環(huán)疾病及遺傳代謝病等。9月16日，曙方醫(yī)藥聯(lián)合瑞士?？浦扑幑維anthera申報(bào)的新藥vamorolone被納入"突破性治療藥物"程序，擬定適應(yīng)癥為2歲及以上的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）患者。vamorolone是一款具有新作用模式的解離型類固醇，具有替代目前的糖皮質(zhì)激素而成為DMD兒童和青少年患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的潛力。

       罕見(jiàn)病藥物的風(fēng)險(xiǎn)與回報(bào)

       罕見(jiàn)病具有種類多、診斷難、病情重、治療費(fèi)用高昂等特征。目前，全世界已發(fā)現(xiàn)約7000多種罕見(jiàn)病，但僅有10%的罕見(jiàn)病有相應(yīng)的治療方法。相比其他藥物，由于罕見(jiàn)病藥物研發(fā)成本高、受眾狹窄等原因，藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)在過(guò)去往往缺乏研發(fā)動(dòng)力。不過(guò)，如今巨大的未被滿足的需求成為藥企加碼罕見(jiàn)病領(lǐng)域的動(dòng)力之一。

       在國(guó)內(nèi)，近幾年也在不斷出臺(tái)利好罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的政策。2018年，國(guó)家藥監(jiān)局建立了專門通道，對(duì)包括罕見(jiàn)病用藥在內(nèi)的臨床急需境外新藥，實(shí)行單獨(dú)排隊(duì)、鼓勵(lì)申報(bào)、加快審批。2020年，國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)一步明確了優(yōu)先審評(píng)程序，將具有明顯臨床價(jià)值的防治罕見(jiàn)病新藥納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。2022年，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品管理法實(shí)施條例（征求意見(jiàn)稿）》，規(guī)定罕見(jiàn)病新藥上市的許可持有人最長(zhǎng)可達(dá)7年的市場(chǎng)獨(dú)占期。在今年的醫(yī)保談判中，不對(duì)罕見(jiàn)病治療藥物設(shè)置獲批時(shí)間的限制條件。

       可以看到，上層建筑對(duì)罕見(jiàn)病藥物的支持體現(xiàn)在方方面面。不可否認(rèn)，罕見(jiàn)病是一片危險(xiǎn)的海域，同時(shí)也是一片非常大的藍(lán)海，勝利將屬于那些敢于乘風(fēng)破浪的弄潮兒。

       主要參考資料：

       1、Alnylam Submits Supplemental New Drug Application (sNDA) to U.S. Food and Drug Administration (FDA) for ONPATTRO? (patisiran) for the Treatment of the Cardiomyopathy of ATTR Amyloidosis | Business Wire.

       2、September 13, 2023 Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting (fda.gov).

       3、Retrieved Sep 4，2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/Qqn7PTZCmxkq2zyBadqWHQ.