免疫檢查點是在免疫應(yīng)答過程中調(diào)節(jié)TCR識別和處理抗原的一類信號分子。在以PD-1/PD-L1為靶點的免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)用日趨成熟之際，人們也在不斷尋找新的腫瘤免疫治療靶點，以彌補PD-1/PD-L1抗體應(yīng)答率低的不足，擴(kuò)大獲益人群。CD47曾被視為免疫領(lǐng)域下一個重磅靶點。然而，CD47的夢想正在迅速破滅。
8月10日，ALX Oncology Holdings Inc發(fā)布財報數(shù)據(jù)，并更新管線信息，透露將終止evorpacept與阿扎胞苷聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的ASPEN-02研究，原因是未顯著改善單獨使用阿扎胞苷的歷史活性。
Evorpacept是一款靶向CD47的SIRPα（信號調(diào)節(jié)蛋白α）融合蛋白，它包含兩個與人免疫 球蛋白非活性Fc結(jié)構(gòu)域相連接的SIRPα高親和力CD47結(jié)合域，同時它的Fc結(jié)構(gòu)域已經(jīng)過改造，對Fcγ受體無活性，可極大降低CD47抑制劑對血液的毒 性。
在臨床試驗中，雖然Evorpacept耐受性良好，但其與阿扎胞苷聯(lián)用并未顯著優(yōu)于阿扎胞苷單藥的治療效果。因此，將終止ASPEN-02臨床研究。
公司還將終止針對急性髓系白血病（AML）的ASPEN-05項目，并且不會啟動evorpacept與阿扎胞苷和Venetoclax聯(lián)用的Ib期劑量優(yōu)化臨床評價。
在ALX Oncology之前，吉利德也剛剛終止了其CD47靶點藥物的研發(fā)工作。
曾經(jīng)的明星靶點，陷入成藥性質(zhì)疑
CD47是一類靶向CD47-SIRPα信號通路的藥物，通過激活巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。由于CD47在正常紅細(xì)胞、衰老紅細(xì)胞和血小板等非惡性細(xì)胞中的廣泛表達(dá)，不少初代藥物沒能走出脫靶效應(yīng)的困境，出現(xiàn)了包括溶血性貧血在內(nèi)的嚴(yán)重副作用。
2017年底，Arch Oncology宣布終止CD47單抗Ti-061的一項實體瘤I/II期臨床試驗。2018年7月，Celgene終止CD47單抗CC-90002的Ⅰ期臨床。自此，市場對CD47藥物的商業(yè)價值產(chǎn)生了嚴(yán)重懷疑。
隨著研究的不斷深入，新的改良方法不斷出現(xiàn)。其中CD47先驅(qū)Forty Seven公司選擇了紅細(xì)胞毒 性較小的亞型抗體進(jìn)行改良，其CD47單抗Magrolimab（莫洛利單抗）取得了較為樂觀的Ib期臨床試驗結(jié)果。
2020年3月，吉利德以49億美元收購Forty Seven，獲得Magrolimab。這一交易使CD47靶點研發(fā)迎來熱潮。2020年9月，天境生物與艾伯維就CD47單抗TJC4達(dá)成總價值29億美元的全球合作。2021年8月，輝瑞斥資22.6億美元收購CD47明星公司Trillium Therapeutics，該公司的主要產(chǎn)品是兩款潛在同類最 佳的SIRPα-Fc融合蛋白TTI-622和TTI-621。
CD47再次成為備受關(guān)注的免疫治療靶點之一，但是接下來的進(jìn)展并不順利。2022年1月，因發(fā)現(xiàn)在Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療臨床研究中，報告的不良事件在不同組之間存在明顯差異而被FDA叫停。
同年4月，吉利德宣布，F(xiàn)DA在回顧了每個試驗的綜合安全性數(shù)據(jù)后，解除了Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合研究的部分臨床暫停。
然而2023年7月，由于療效不佳，吉利德宣布終止Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險MDS（骨髓增生異常綜合征）的III期臨床ENHANCE研究。
Magrolimab是通過在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應(yīng)，來減少毒 性問題。目前來看，這個改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒 性問題。同時，因為Magrolimab結(jié)合紅細(xì)胞的特性而產(chǎn)生的“抗原沉沒效應(yīng)”又間接影響了其臨床療效。抗體改造不成功，是吉利德停止Magrolimab臨床試驗的主要原因。
早在2022年8 月，據(jù)天境生物披露，其合作伙伴艾伯維終止了CD47單抗Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax 聯(lián)合治療MDS/ AML的 I 期臨床，具體原因未披露。在MDS/AML這兩個CD47抗體最可能成功的適應(yīng)癥上選擇放棄，表明了艾伯維對于CD47這一靶點的悲觀態(tài)度。
再鼎、羅氏等企業(yè)也開始對CD47抗體開始降級開發(fā)或者放棄開發(fā)。
CD47破局之路
截至目前，CD47靶點仍未有藥物成功獲批上市，其臨床開發(fā)也是一波三折，最 先被質(zhì)疑的問題是較難規(guī)避的血液毒 性。Magrolimab雖然解決了安全性問題，但在III研究中被證明療效不足。Evorpacept又相繼出現(xiàn)了耐受性良好、療效不足的問題，為CD47成藥再添難題。
為了平衡血液毒 性和療效之間的關(guān)系，研究者開發(fā)了一些解決方案應(yīng)用于藥物研發(fā)，如：開發(fā)Fc端為IgG4型的CD47 抗體，而不是能引發(fā)強烈 ADCC和CDC效應(yīng)的IgG1型抗體；通過降低CD47藥物對紅細(xì)胞的結(jié)合能力，從而避免對紅細(xì)胞的殺傷作用等。
作為繼PD-1/PD-L1之后最有潛力的免疫檢查點之一，CD47靶點因副作用等問題已有多家藥企折戟，但也有不少藥企選擇迎難而上、激流勇進(jìn)。CD47能否最終取得勝利，還需要等待更多臨床數(shù)據(jù)驗證。從目前來看，CD47可能很難重現(xiàn)PD-1/PD-L1的輝煌。
參考：
1.https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947.
2.https://ir.fortyseveninc.com/news-releases/news-release-details/forty-seven-inc-announces-updated-data-ongoing-clinical-trial/.
3.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html.
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