為進一步指導評估藥物臨床試驗中藥物性肝損傷的潛在可能性，保障受試者安全，同時獲得安全性信息以評估試驗藥物的風險特征，2023年7月10日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《臨床試驗中的藥物性肝損傷識別、處理及評價指導原則》（成文日期：2023年7月7日），自發(fā)布之日起實施，本指導原則提出了DILI的監(jiān)測、評估及處理程序框架，主要用于指導藥物臨床試驗中DILI風險的臨床評價，目的在于保障受試者安全，同時獲得安全性信息以評估試驗藥物的風險特征。本文為大家梳理了本指導原則中關于臨床試驗中的藥物性肝損傷識別、處理及評價關鍵內容并結合自己的解讀與大家分享。
一、何為藥物性肝損傷（DILI）？
2015年中國首部《藥物性肝損傷診治指南》由中華醫(yī)學會肝病學分會(CSH)發(fā)布，2019年發(fā)布《藥物性肝損傷基層診治指南》，結合CDE本次指導原則，藥物性肝損傷（英文Drug-Induced Liver Injury，簡稱DILI）是指由各類化學藥品、生物制品、傳統(tǒng)中藥及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝 臟損傷，DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一，當前，由于可引起肝損傷的藥物種類繁多，據(jù)藥物性肝損傷專業(yè)網(wǎng)，結合國家基本藥物目錄（2018版）查詢，我國引起藥物性肝損傷的常見藥物如下表：
我國引起藥物性肝損傷的常見藥物
二、藥物性肝損傷常見可分為幾類？
藥物性肝損傷按肝毒 性發(fā)病機制可分為固有型、特異質型、間接損傷型。詳情見下表：
三、無基礎肝病的受試者異常肝生化指標的監(jiān)測、識別和處理的指導流程是什么？
本指導原則建立了無基礎肝病受試者異常肝生化指標的監(jiān)測、評估和評價的指導流程圖，以清晰指導藥物臨床試驗中可疑DILI評估和處理。詳見下圖：
*疲勞、惡心、嘔吐、右上象限痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多（>5%）。
**應實施下文（項目1-3）的完整檢查。項目4-5可選，可根據(jù)具體情況進行考慮。
（1）完善肝損傷的詳細病史，包括癥狀、體征、既往病史、飲酒史、合并用藥史等。
（2）逐步完善血常規(guī)、凝血功能、病毒 性肝炎血清學檢查、自身抗體等其他實驗室檢測。
（3）完善肝 臟超聲檢查，如必要，需考慮進一步的影像學檢查。
（4）必要時應考慮肝 臟活檢。
（5）如果適用，應獲得出院總結、放射學、病理學和尸檢報告的復印件。
四、臨床試驗中的藥物性肝損傷個案的處理和報告流程是什么？
1、暫停用藥
通常，對于基線肝功能檢查正常的受試者，如果出現(xiàn)下列4種情況之一，應停用試驗藥物：
（1）ALT或AST＞8×ULN
（2）ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)超過2周
（3）ALT或AST＞3×ULN并且（TBil＞2×ULN或INR＞1.5）
（4）ALT或AST＞3×ULN，并有疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多（>5%）。
2、密切觀察
密切觀察，包括收集更詳細的病史和動態(tài)觀察肝 臟生化指標和凝血功能變化，視病情變化復查肝生化和凝血功能指標，開始時，每周復查肝功能檢查2到3次。如果異常狀況穩(wěn)定或者試驗藥物已停用且受試者無癥狀，則重復檢查的頻率可降低為每周一次。
3、再次用藥
(1)對于基線肝功能檢查正常的受試者，ALT或AST顯著升高（＞5×ULN），且考慮與試驗藥物有合理相關性的，不應嘗試再次用藥。
(2)只能在受試者別無替代治療，且從試驗藥物的潛在獲益大于風險、預期風險可控的情況下，在詳細告知受試者再次用藥的潛在風險并取得其知情同意后，在密切監(jiān)測下謹慎進行再次用藥。
4、永 久停藥
對于暫停用藥且沒有必要嘗試再次用藥的受試者，或再次用藥后仍出現(xiàn)肝損傷的受試者，應永 久停藥。
5、臨床試驗中的藥物性肝損傷報告
(1)病例報告表關鍵信息
建議在臨床試驗中設計專門用于評估試驗藥物引起肝損傷的病例報告表。
(2)快速報告
臨床試驗中的所有可疑符合海氏法則的病例均應參照ICH E2A指導原則的報告程序進行快速報告。報告應包括所有可獲得的信息，尤其是評價事件嚴重性以及與藥物因果關系的必要信息。同時，密切監(jiān)測直至受試者完全恢復或出現(xiàn)相關臨床結局事件，并收集完成補充信息。
參考文獻
[1]www.cde.org.cn.藥物性肝損傷診治指南等
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