日前，FDA對默克的Evobrutinib進行了部分臨床擱置，原因是擔心其在多發(fā)性硬化癥（MS）的III期研究中引起的肝損傷。這項部分臨床擱置決定涵蓋了剛開始使用Evobrutinib的新患者，及在美國接受藥物不足70天的患者。
不過，默克表示，在美國正在進行的Evobrutinib治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）的III期EVOLUTION研究因受試者均已給藥超過70天，將按計劃繼續(xù)進行，臨床試驗結果也將于2023年第四季度公布。
被寄予厚望的BTK抑制劑和肝損傷風險
BTK抑制劑（布魯頓氏酪氨酸激酶）是B細胞受體（BCR）信號轉導通路中的關鍵激酶，在不同類型惡性血液病中廣泛表達，參與B細胞的增殖、分化與凋亡過程。由于BTK抑制劑特異性非常好，在B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病的治療中顯現出非常好的優(yōu)勢，BTK抑制劑也因此成為血液惡性腫瘤和自身免疫失調疾病的熱門靶標。
目前，全球范圍內已有6款BTK抑制劑成功上市，分別為艾伯維和強生共同開發(fā)的伊布替尼（Ibrutinib）、阿斯利康研發(fā)的阿卡替尼（Acalabrutinib）、百濟神州的澤布替尼（Zanubrutinib）、小野制藥/吉利德的替拉魯替尼（Tirabrutinib）、諾誠健華的奧布替尼（Orelabrutinib）和禮來的Jaypirca（Pirtobrutinib）。
全球已上市BTK抑制劑（公開資料）
雖然在血液瘤領域，BTK抑制劑已經是一款成熟產品，但在多發(fā)性硬化癥這一領域，BTK抑制劑卻歷經坎坷。
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種自身免疫性中樞神經系統(tǒng)疾病，患者的免疫系統(tǒng)會異常攻擊神經細胞周圍的髓鞘，引起炎癥和組織損傷，破壞大腦、視覺神經和脊髓的正常功能，常見癥狀包括肌無力、疲勞和視力損傷，反復發(fā)作后可最終致殘甚至致死。
默克的Evobrutinib是一種可穿透血腦屏障口服候選BTK抑制劑藥物，在多發(fā)性硬化癥中，靶向BTK蛋白可以降低攻擊神經保護鞘的自身抗體水平，從而促使更好的治療結果。BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥中的前景吸引了眾多藥企布局，但安全問題掣肘著該領域的成功。
此次Evobrutinib部分臨床暫停的決定主要是基于III期研究中，兩例患者出現了因藥物引起的肝損傷。不過據默沙東透露，患者并未出現相關癥狀，也不需要任何醫(yī)療干預或住院治療，且肝酶指標在停用研究藥物后恢復正常。
轉氨酶是反映肝細胞損傷的指標，它的升高意味著患者的肝功能出現了問題。除Evobrutinib外，賽諾菲的Tolebrutinib、諾誠健華的奧布替尼等BTK抑制劑在MS適應癥的臨床探索中都曾因肝毒 性問題被FDA擱置。
MS領域頻頻折戟的BTK抑制劑
Tolebrutinib是賽諾菲研發(fā)的一款具有高透腦活性的口服BTK抑制劑，能夠達到靶向B淋巴細胞和小膠質細胞所需的CSF濃度。在Tolebrutinib治療復發(fā)型多發(fā)性硬化的IIb期研究中，結果顯示Tolebrutinib在減少患者腦部病灶數量方面呈劑量依賴性。與安慰劑組相比，60mg Tolebrutinib治療組可使MS疾病活躍度降低85%，研究達到主要終點。
然而，在接下來的III期臨床研究中，由于發(fā)現了數例被確認為Tolebrutinib治療相關的肝損傷病例，FDA于去年6月份部分暫停了Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化和重癥肌無力的III期臨床研究。
不過經過臨床調整后，Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗在2022年10月得以繼續(xù)招募患者。
奧布替尼是諾誠健華研發(fā)的具有高度選擇性的新型BTK抑制劑，旨在用于治療血液瘤及自身免疫性疾病。2020年12月，奧布替尼在中國附條件獲批用于治療復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、以及復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）兩項適應癥。除了腫瘤適應癥外，奧布替尼還在重點布局MS等自身免疫性疾病。
然而去年12月，由于在臨床試驗中觀察到肝損傷病例，FDA對奧布替尼治療MS的II期臨床試驗實施部分臨床擱置。FDA要求奧布替尼在美國進行的MS試驗將不得開展新的患者招募，美國的受試者如使用奧布替尼70天或更短，將中止用藥，完成超過70天研究的受試者則獲準繼續(xù)使用奧布替尼。
不過在回應投資者時，諾誠健華則表示，FDA對奧布替尼實施部分臨床擱置僅針對用藥70天以內的患者，超過80%的患者用藥已超70天不受影響。而且對于藥物導致的肝損傷病例，均為肝酶升高，未造成實質性肝損傷。
雖然，兩款藥物目前都未因肝損傷受到太大影響，臨床試驗仍在進行中，但是相關安全性問題仍然是一顆定 時 炸 彈，給未來研發(fā)之路，埋下了隱患。
BTK抑制劑在MS領域的危與機
2020年，全球MS患者總數為282.6萬，預計2025年為324.5萬，2030年為370.6萬，復合年增長率分別為2.8%和2.7%。雖然市場空間巨大，但BTK抑制劑在MS領域面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)。首先是肝損傷風險，這和MS病人自身內環(huán)境有關，部分自身免疫系統(tǒng)疾病患者本身也有不同程度的肝損傷，利用BTK抑制劑治療MS時，由于MS患者本身肝功能問題，使BTK抑制劑藥物的毒副作用變強。
其次BTK抑制劑可能會抑制其他具有相似結構的含半胱氨酸的酪氨酸激酶，或作用于不涉及MS的酪氨酸激酶（TKI）的非激酶靶點，這可能帶來不可控制的影響，從而遏制其治療效果。
因此，在MS領域，BTK抑制劑存在巨大機遇，但也有重重危機。最終BTK抑制劑能否攻下MS山頭，我們拭目以待。
主要參考資料：
1. FDA, citing safety concerns, places partial hold on Merck KGaA's MS drug. 2023.4.13；
2. Reich DS, Arnold DL, Vermersch P, et al. Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):729-738.
3. Tingyu Wen et al. Inhibitors targeting Bruton's tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia(2020).
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