2023年1月27日，禮來（Eli Lilly）旗下的Loxo Oncology宣布，F(xiàn)DA加速批準其布魯頓氏激酶（BTK）抑制劑Jaypirca（pirtobrutinib）上市，用于既往接受過至少2線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者，這些患者經(jīng)過包含BTK抑制劑在內(nèi)的既往治療。
值得注意的是，Jaypirca是FDA批準的首 個也是目前唯一一款非共價可逆性BTK抑制劑。那么什么是BTK抑制劑？非共價BTK抑制劑的研發(fā)為何如此重要？
BTK作用機制簡介
BTK（Bruton’s tyrosine kinase）是非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，除T細胞和自然殺傷細胞外，在所有造血細胞（如B細胞和髓細胞）中均有表達。作為一種連接B細胞受體（BCR）信號、趨化因子受體信號、Toll樣受體（TLR）信號的關(guān)鍵分子，BTK在調(diào)節(jié)B細胞功能方面發(fā)揮著重要的作用，已成為治療B細胞惡性腫瘤的熱門靶點。
具體到BCR信號通路，簡單來說，BCR與抗原的結(jié)合導(dǎo)致CD79A和CD79B的免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）的磷酸化，從而招募SYK，SYK磷酸化并激活BTK，BTK活化可進一步啟動下游信號通路，包括核因子-κB（NF-κB）通路、MAPK/ERK通路等。
抗原依賴性的BCR信號通路示意圖（來源：參考2）
非共價BTK抑制劑克服耐藥難題
BTK抑制劑一般通過與BTK上的Cys-481位點共價結(jié)合，阻止BTK的活化，從而抑制B細胞的發(fā)生、發(fā)展等。目前全球范圍內(nèi)共有5款BTK抑制劑獲FDA批準上市，分別是2013年上市的伊布替尼，由強生和艾伯維共同開發(fā)；以及2017年獲批上市的阿卡替尼（Acalabrutinib），由阿斯利康研發(fā)；2019年獲批上市的澤布替尼（Zanubrutinib），由百濟神州研發(fā)；2020年獲批上市的替拉魯替尼（tirabrutinib），由小野制藥/吉利德共同研發(fā)；2020年獲批上市的奧布替尼（Orelabrutinib），由諾誠健華研發(fā)。
這五款BTK抑制劑均為共價型BTK抑制劑，其作用機理為通過結(jié)合BTK的C481，發(fā)揮不可逆抑制BTK的抗腫瘤作用。缺陷為長期用藥后，C481位點面臨突變風(fēng)險，絲氨酸取代半胱氨酸（C481S），抑制劑與BTK的作用模式由不可逆結(jié)合弱化為可逆結(jié)合，獲得性耐藥情況出現(xiàn)。
為了克服耐藥難題，藥企開始著手研發(fā)非共價BTK抑制劑，它不與C481共價結(jié)合，為B細胞惡性腫瘤患者提供了一種潛在的有效選擇。目前已有多家MNC布局此賽道。
禮來的Jaypirca
Jaypirca是禮來旗下Loxo Oncology研發(fā)的一款口服有效和可逆的高選擇性BTK抑制劑，既能抑制野生型也能抑制C481S突變型BTK。可以在先前使用共價BTK抑制劑（伊布替尼, 阿卡替尼或澤布替尼）治療的MCL患者中重建BTK抑制，并延長靶向BTK途徑的益處。
此次FDA的批準是基于BRUIN臨床I/II期試驗中部分病患亞群的數(shù)據(jù)。對Jaypirca療效的評估是基于120例MCL患者的結(jié)果，他們接受一天一次200 mg Jaypirca治療直到發(fā)生疾病進展或產(chǎn)生無法接受的毒 性。這些患者曾接受中位3線的治療，所有患者都曾接受過至少1線以上包含BTK共價抑制劑的療法。療效的評估是基于獨立審評委員會對患者總緩解率（ORR）與緩解持續(xù)時間（DOR）的評估。
數(shù)據(jù)分析顯示，患者的ORR為50%（95% CI：41-59），分別有13%與38%的患者達成完全與部分緩解?；颊叩闹形籇OR為8.3個月（95% CI：5.7-尚無法評估）。
常見不良反應(yīng)為中性粒細胞計數(shù)降低、血小板計數(shù)降低、疲勞、肌肉骨骼疼痛、挫傷、腹瀉等。
接受Jaypirca治療的臨床數(shù)據(jù)（來源：參考1）
默沙東的MK-1026
MK-1026（nemtabrutinib）原研為ArQule，是一款口服、強力可逆性非共價BTK抑制劑，不但對野生型BTK具有高度活性，而且對攜帶C481突變的BTK也具有高度活性，可以避免耐藥性的產(chǎn)生。
2019年12月，默沙東宣布以27億美元收購ArQule，獲得了包括MK-1026在內(nèi)的多款產(chǎn)品。
根據(jù)在2021 ASH年會上展示的II期臨床結(jié)果，之前接受過BTK抑制劑治療的人群中，38例療效可評估患者的ORR為58%，其中1例完全緩解（CR），12例部分緩解（PR），9例為伴淋巴細胞升高的PR。
羅氏的Fenebrutinib
羅氏的Fenebrutinib是一款具有雙重作用機制的BTK抑制劑。作為一款口服的可逆非共價BTK抑制劑，F(xiàn)enebrutinib在具有共價抑制劑持久的抑制特性的同時，避免了共價抑制劑的潛在副作用。Fenebrutinib能夠同時抑制血液中的髓系細胞和B細胞的激活，可能抑制在多發(fā)性硬化患者中出現(xiàn)的急性和慢性炎癥。目前正在III期臨床試驗中用于治療多種類型的多發(fā)性硬化患者。
目前在BTK抑制劑的迭代方面，禮來率先突圍，BTK C481S抑制劑拉開了非共價序幕，在安全性和耐藥問題上取得了巨大進展。而BTK抑制劑后續(xù)差異化新秀產(chǎn)品，仍值得行業(yè)期待。
參考來源：
1.U.S. FDA Approves Jaypirca™ (pirtobrutinib), the First and Only Non-Covalent (Reversible) BTK Inhibitor, for Adult Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma After at Least Two Lines of Systemic Therapy, Including a BTK Inhibitor. Retrieved January 27, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non.
2.Wen T, Wang J, Shi Y, et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances[J].Leukemia,?2021, 35(2): 312-332.
3.ArQule Announces Final Phase 1 Clinical Data for Its Reversible BTK Inhibitor, ARQ 531, at the American Society of Hematology 2019 Annual Meeting. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191209005198/en.
4.Woyach JA, Furman RR, et al. Resistance Mechanisms for the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib[J]. N Engl J Med, 2014, 370(24): 2286-2294.
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