Lecanemab獲FDA完全批準(zhǔn)，真正的考驗(yàn)還在后面

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2023-07-07

7月7日，由衛(wèi)材和渤健聯(lián)合研發(fā)的AD新藥Leqembi（lecanemab）獲得FDA完全批準(zhǔn)，用于治療患有輕度認(rèn)知障礙或輕度阿爾茲海默病的患者。Leqembi成為自2003年來，首個(gè)獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。

阿爾茲海默癥

被譽(yù)為“研發(fā)黑洞”的阿爾茨海默病（AD）藥物迎來翻身的關(guān)鍵一戰(zhàn)。7月7日，由衛(wèi)材和渤健聯(lián)合研發(fā)的AD新藥Leqembi（lecanemab）獲得FDA完全批準(zhǔn)，用于治療患有輕度認(rèn)知障礙或輕度阿爾茲海默病的患者。Leqembi成為自2003年來，首個(gè)獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。

基于Aβ假說的Lecanemab

AD是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，患者起初主要出現(xiàn)記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱的癥狀，隨著病情發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)情緒調(diào)節(jié)障礙以及運(yùn)動(dòng)能力喪失，并最終導(dǎo)致死亡。隨著老齡化社會(huì)加劇，AD患病率在不斷上升，預(yù)計(jì)到2050年，AD患者人數(shù)將增加至1.5億以上。

AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全破譯。不過β淀粉樣蛋白（Aβ）假說和Tau蛋白假說正在成為藥企研發(fā)藥物的突破口。Aβ假說即Aβ在神經(jīng)細(xì)胞外異常沉積，形成淀粉樣斑塊損害神經(jīng)元；Tau蛋白假說即Tau蛋白過度磷酸化后錯(cuò)誤折疊形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。

Lecanemab是一種抗Aβ單克隆抗體，可以選擇性中和并清除導(dǎo)致阿爾茨海默病神經(jīng)病變的可溶且有毒性的Aβ聚集體。因此，lecanemab可能對(duì)AD病理過程產(chǎn)生積極影響并減緩疾病發(fā)展進(jìn)程。Lecanemab是衛(wèi)材和BioArctic合作研發(fā)的成果，由衛(wèi)材和渤健共同負(fù)責(zé)該產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化，且衛(wèi)材擁有最終決策權(quán)。

Lecanemab獲批歷程

去年5月，衛(wèi)材/渤健向FDA提交了Lecanemab的BLA，兩個(gè)月后，獲得優(yōu)先審評(píng)資格。2022年11月，渤健公布了Lecanemab的大規(guī)模III期臨床研究結(jié)果，試驗(yàn)共納入1795例早期AD患者，按1:1的比例隨機(jī)接受安慰劑或Lecanemab治療，每隔一周靜脈滴注1次，持續(xù)18個(gè)月。

結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Lecanemab組患者認(rèn)知能力下降的嚴(yán)重程度（CDR-SB）減緩27%。FDA認(rèn)為CDR-SB是有效評(píng)估患者認(rèn)知能力和日常功能的綜合指標(biāo)。CDR-SB的統(tǒng)計(jì)顯著變化具有臨床意義。在治療6個(gè)月時(shí)，與安慰劑組相比，Lecanemab組的CDR-SB表現(xiàn)出具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化（p<0.01）。

安全性方面，Lecanemab治療組出現(xiàn)了7例死亡，其中3例腦出血導(dǎo)致死亡事件被認(rèn)為可能與該藥物有關(guān)，安慰劑組也出現(xiàn)了7例死亡。此外，在這項(xiàng)研究中，生物標(biāo)志物研究顯示患者大腦的淀粉樣蛋白沉積隨著時(shí)間推移顯著降低，并且影響下游tau蛋白的病理學(xué)和神經(jīng)退行性病變。這些證據(jù)也支持lecanemab的臨床獲益。

2023年1月，Lecanemab獲FDA加速批準(zhǔn)上市。2023年2月，Lecanemab的上市申請(qǐng)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。2023年6月，在FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)上，專家以6:0的投票結(jié)果支持Lecanemab完全批準(zhǔn)。2023年7月，Lecanemab獲FDA完全批準(zhǔn)，用于治療患有輕度認(rèn)知障礙或輕度阿爾茲海默病的患者。

屬于Lecanemab的挑戰(zhàn)正式開始

對(duì)于AD藥物而言，獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)只是第一步，而后面臨的商業(yè)化才是真正的挑戰(zhàn)。在這里，不得不提渤健的第一款獲批Aβ單抗Aduhelm，其研發(fā)機(jī)理仍是基于Aβ假說。2021年6月，Aduhelm在一片爭(zhēng)議聲中獲得FDA批準(zhǔn)。起初，資本市場(chǎng)曾預(yù)估Aduhelm將達(dá)到百億美金銷售額。然而由于療效、作用機(jī)制備受爭(zhēng)議，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在對(duì)Aduhelm藥物處方時(shí)極為謹(jǐn)慎，甚至公開抵制。

2021年12月，為了緩和高定價(jià)的輿論壓力，渤健宣布將Aduhelm的價(jià)格從56000美元降至28000美元，但仍未改善醫(yī)生的處方行為。

最終Aduhelm商業(yè)化失敗。隨之而來的，Aduhelm商業(yè)化團(tuán)隊(duì)2/3被解雇；2022年3月，衛(wèi)材協(xié)議止損，退出Aduhelm商業(yè)化責(zé)權(quán)；2022年4月，渤健宣布撤回Aduhelm在歐洲的上市申請(qǐng)；同時(shí)Aduhelm在美國(guó)醫(yī)保報(bào)銷受到嚴(yán)格限制。

回過頭來看Lecanemab，與Aduhelm相比，Lecanemab顯著降低了腦腫脹的發(fā)生率，在臨床研究中，接受Lecanemab治療的患者中僅13%出現(xiàn)腦腫脹。同時(shí)，將早期AD患者的認(rèn)知能力下降速度減慢了27%。因此，公司和市場(chǎng)都充滿了期待。

Lecanemab披露的價(jià)格為每年26500美元，衛(wèi)材預(yù)計(jì)，到2030年，Lecanemab藥物在全球的銷售額將達(dá)到70億美元。不過由于大部分AD患者都是老年人，如果沒有醫(yī)療保險(xiǎn)，多數(shù)患者無力支付這種昂貴的藥物。所以全面批準(zhǔn)和覆蓋醫(yī)療保險(xiǎn)是至關(guān)重要的一步。

另外，不少人群與團(tuán)體直指Lecanemab的副作用，認(rèn)為這款藥物的安全問題超過了治療益處。因此其商業(yè)化前景目前還不十分明朗。

據(jù)WHO發(fā)布的《公共衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)對(duì)癡呆癥全球狀況報(bào)告》顯示，全世界每年診斷出新發(fā)癡呆癥病例為1000萬，即每3.2秒鐘就會(huì)新增一個(gè)病例。而在AD藥物研發(fā)歷程中，不少藥企充滿了苦惱和不甘。2017年，默沙東BACE1抑制劑verubecestat III期臨床宣告失敗，此后其在AD藥物競(jìng)爭(zhēng)中逐漸退場(chǎng)；2018年，輝瑞宣布結(jié)束所有AD和帕金森等CNS在研項(xiàng)目；2019年，安進(jìn)退出CNS領(lǐng)域。在AD藥物的探索過程中，充滿了失敗與不確定。

此次，盡管最終Lecanemab是否能成功商業(yè)化還要看其臨床安全性、有效性、穩(wěn)定性以及銷售模式、價(jià)格等因素。但無論如何，Lecanema的批準(zhǔn)代表了AD賽道正在發(fā)生變化，F(xiàn)DA的態(tài)度正在轉(zhuǎn)變，這對(duì)AD賽道是一個(gè)極大的利好。

參考來源：

1.FDA Converts Novel Alzheimer’s Disease Treatment to Traditional Approval, Retrieved July 6, 2023, from?https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval.

2.時(shí)代財(cái)經(jīng)APP，《老年癡呆藥成“碎鈔機(jī)”，大廠都碰壁》.

3.FDA adcomm votes unanimously in favor of full approval for Eisai's new Alzheimer's drug. Retrieved June 9, 2023 from https://endpts.com/fda-adcomm-votes-unanimously-in-favor-of-full-approval-for-eisais-new-alzheimers-drug/.

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