輝瑞斑禿新藥上市，劍指百億美金市場

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2023-06-26

2023年6月23日，輝瑞宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了其LITFULO（Ritlecitinib）上市，用于治療12歲以上的重度斑禿患者。

LITFULO是一種每日口服一次的共價(jià)JAK3/TEC雙激酶抑制劑，它能夠抑制IL-15和CD8細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，這兩個(gè)細(xì)胞因子是驅(qū)動(dòng)免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細(xì)胞的重要因素。LITFULO從而可抑制免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細(xì)胞以達(dá)到治療斑禿的目的。

此次上市批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的IIb/III期ALLEGRO研究。入組患者（n=718）包括全禿（頭發(fā)全部脫落）和普禿（全身毛發(fā)均脫落）患者。隨機(jī)接受每日1次LITFULO 30mg、50mg、10mg或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，每日服用30mg或50mg LITFULO治療24周后，實(shí)現(xiàn)頭皮毛發(fā)覆蓋率≥80%的患者比例顯著高于安慰劑組，達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。LITFULO最常見的不良事件為頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染。

百億斑禿市場，獲批藥物有限

近年來，脫發(fā)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)普遍存在的健康問題。據(jù)分析機(jī)構(gòu)Market Data Forecast的保守估計(jì)，到2026年，全球脫發(fā)市場規(guī)模將增長至134.4億美元（約合896億人民幣），年均復(fù)合增長率達(dá)到8.8%。此外，據(jù)弗若斯特沙利文的分析顯示，中國脫發(fā)市場規(guī)模預(yù)計(jì)在2026年將達(dá)到412億元，年均復(fù)合增長率接近12%。根據(jù)脫發(fā)原因，雄激素脫發(fā)（脂溢性脫發(fā)）和斑禿是最常見的脫發(fā)類型，前者發(fā)病率最高，后者次之。針對斑禿全球約有1.47億患者，中國約有400萬。

斑禿作為一種嚴(yán)重的脫發(fā)形式，它是一種以斑片狀脫發(fā)為特征的自身免疫性疾病，其由于免疫細(xì)胞攻擊健康毛囊導(dǎo)致的頭皮、臉部或身體其他部分的毛發(fā)部分或完全脫落。斑禿平均發(fā)病年齡在25歲-35歲之間，不過它也會影響老年人、兒童和青少年，并且在男女和所有種族中都可見。遺傳疾病、免疫系統(tǒng)疾病以及內(nèi)分泌失調(diào)、感染疾病等都會引起斑禿。癥狀嚴(yán)重的斑禿患者可能遭受嚴(yán)重的心理障礙，如抑郁和焦慮等。

目前，已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療脫發(fā)的主流藥物包括非那雄胺和米諾地爾。其中非那雄胺作為一種口服藥物，主要作用是抑制雄激素對毛囊的影響，從而減緩脫發(fā)進(jìn)程。但由于非那雄胺存在潛在的全身副作用，因此在使用方面存在一定的限制。

米諾地爾是一種外用藥物，是目前應(yīng)用最廣泛的雄激素性脫發(fā)治療藥物之一。其作用原理尚未完全清楚，通常被認(rèn)為是通過刺激毛囊生長來促進(jìn)頭發(fā)生長，雖然具有較少的副作用，但米諾地爾需要長期用藥，平均見效時(shí)間需6-9個(gè)月。

因此，脫發(fā)市場存在巨大的未滿足需求。然而，自米諾地爾、非那雄胺兩款雄脫藥物獲得FDA批準(zhǔn)以來，直到2022年，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)又一款口服抗脫發(fā)的新藥JAK抑制劑巴瑞替尼上市，這也是FDA首次批準(zhǔn)治療斑禿的全身性系統(tǒng)療法，此前并未有針對斑禿的藥物獲批上市。

JAK抑制劑在斑禿治療領(lǐng)域大展拳腳

一般來說，頭發(fā)毛囊本屬于免疫豁免部位，但在斑禿患者的毛囊細(xì)胞中因遺傳或外界刺激等原因而高表達(dá)NKG2D蛋白，使得CD4、CD8 T細(xì)胞、NK細(xì)胞等對毛囊進(jìn)行攻擊，毛囊分泌的IL-15通過與JAK1/3結(jié)合而激活T細(xì)胞，從而導(dǎo)致IFN-γ分泌上調(diào)，與毛囊細(xì)胞上IFN-γ受體結(jié)合后能激活更多IL-15分泌，形成持續(xù)刺激的回路。

JAK抑制劑通過阻斷IFN-γ和IL-15信號傳導(dǎo)，以中斷毛囊被免疫細(xì)胞攻擊的正反饋路徑，從而促進(jìn)頭發(fā)的重新生長。

2022年6 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)禮來/Incyte聯(lián)合開發(fā)的口服JAK抑制劑巴瑞替尼（商品名：Olumiant）新適應(yīng)癥，用于治療成人重度斑禿，成為 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)口服斑禿系統(tǒng)療法。臨床研究顯示，在治療36周后，接受4mg劑量巴瑞替尼治療的患者達(dá)到頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過80%的比例遠(yuǎn)高于安慰劑組（35.2% vs 5.3%），同時(shí)，約三分之一的患者達(dá)到眉毛或睫毛完全再生或者沒有明顯缺失的指標(biāo)。本次巴瑞替尼新增適應(yīng)癥的獲批，幫助滿足了嚴(yán)重斑禿患者的顯著未竟需求。

除了禮來/Incyte的巴瑞替尼、輝瑞的Ritlecitinib獲批外，國內(nèi)治療斑禿的JAK抑制劑共有6款進(jìn)入臨床階段。

針對斑禿，國內(nèi)JAK抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀

國內(nèi)用于斑禿治療的在研JAK抑制劑（根據(jù)公開資料整理）

恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼是新一代高選擇性JAK1抑制劑，可以通過阻斷炎癥因子的信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，阻止下游細(xì)胞因子攻擊毛囊所造成的脫發(fā)。

在治療成人斑禿的II期臨床試驗(yàn)中，兩種劑量（8 mg和4 mg）的艾瑪昔替尼均達(dá)到了主要終點(diǎn)，即與安慰劑相比，評估脫發(fā)嚴(yán)重程度的SALT評分顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。同時(shí)，候選藥表現(xiàn)出良好的耐受性，安全性特征與其他JAK1抑制劑一致。

澤璟制藥的鹽酸杰克替尼片，可抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，通過抑制STAT磷酸化，從而抑制STAT調(diào)節(jié)的下游基因表達(dá)。在治療嚴(yán)重斑禿的II期臨床研究中，鹽酸杰克替尼片在重癥斑禿患者中具有良好的耐受性和有效性。在82例完成24周療效評價(jià)的受試者中，杰克替尼50mg每天兩次、150mg每天一次和200mg每天一次三組的有效率分別為59.2%、63.3%和60.0%；各組在第24周SALT評分相對基線的中位變化分別為52.25%、58.13%和54.33%。

目前JAK抑制劑正在探索不同細(xì)分人群或用藥組合的方式在脫發(fā)市場中的應(yīng)用，隨著JAK抑制劑的陸續(xù)上市，幾乎空白的百億脫發(fā)市場將迎來新的競爭格局。

參考來源：

1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/fda-approves-pfizers-litfulotm-ritlecitinib-adults.

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110343.

3.https://www.zelgen.com/xinwenzhongxin/2021/10-12/256.html.

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