從2023ASCO大會(huì)看國(guó)內(nèi)雙靶點(diǎn)CAR-T研究進(jìn)展

       CAR-T細(xì)胞療法已在復(fù)發(fā)性血液系統(tǒng)腫瘤的治療中取得了顯著的成功。不過(guò)，在使用CAR-T治療的患者中，至少有50%的患者仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，主要原因在于CAR-T細(xì)胞的有限持久性、功能抑制和抗原逃逸。

       有研究發(fā)現(xiàn)，在使用CD19 CAR-T治療的急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）患者中，30%-95%的復(fù)發(fā)與細(xì)胞表面CD19缺失引起的疾病相關(guān)。

       因此，研究者們開(kāi)始探索雙靶點(diǎn)CAR-T，即針對(duì)兩種靶點(diǎn)特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的CAR-T療法。

       在今年的ASCO會(huì)議上，亙喜生物以口頭報(bào)告的形式在年會(huì)上公布了其CAR-T療法GC012F治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）多中心臨床研究的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。

       GC012F是一款基于亙喜生物專有的FasTCAR技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T細(xì)胞療法，有望變革性地為癌癥和自身免疫疾病治療帶來(lái)快速、深入且持久的效果，并具備差異化的安全性優(yōu)勢(shì)。

       在這項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的臨床試驗(yàn)中，共入組29例R/R MM患者，中位隨訪時(shí)間為30.7個(gè)月，結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率（ORR）為93.1%，其中89.6%的患者達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）及以上的療效；82.8%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義上的完全緩解（sCR）。

       另在90%患者都屬于高危的前提下， GC012F依然展現(xiàn)出了持久應(yīng)答的療效：中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為37.0個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為38.0個(gè)月；34%的患者維持微小殘留病灶（MRD）-sCR狀態(tài)超過(guò)12個(gè)月，預(yù)計(jì)這類患者在36個(gè)月時(shí)的PFS率可達(dá)100%。

       安全性方面，GC012F在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件。目前，GC012F正在開(kāi)展多項(xiàng)研究，包括B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等。

       目前，CD19是CAR-T開(kāi)發(fā)中最為成熟的一個(gè)靶點(diǎn)，因此，基于CD19開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法是最為常見(jiàn)的開(kāi)發(fā)路線。其中，最常見(jiàn)的靶點(diǎn)組合為CD19/CD22。

       CD22在大多數(shù)B細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞表面均有表達(dá)。對(duì)于CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法來(lái)說(shuō)，在CD19丟失的情況下，CD19/CD22 CAR-T還可以通過(guò)結(jié)合CD22來(lái)控制腫瘤的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。目前，國(guó)內(nèi)布局CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T的企業(yè)有優(yōu)卡迪、馴鹿醫(yī)療、合源生物、北恒生物等。

       優(yōu)卡迪

       近日，優(yōu)卡迪公布了串聯(lián)其CD19/CD22 CAR-T細(xì)胞療法治療B-ALL的I/II期臨床研究結(jié)果。研究共納入219例患者，其中147例接受單純CD19 CAR-T細(xì)胞治療，51例接受串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T細(xì)胞治療，21例接受序貫CD19/CD22 CAR-T細(xì)胞治療。

       結(jié)果顯示，單純CD19 CAR-T組、串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T組和序貫CD19/CD22 CAR-T組的CR分別為83.0%、98.0%和95.2%。串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T組臨床療效明顯優(yōu)于單純CD19 CAR-T組，且與序貫CD19/CD22 CAR-T組療效相似。高危因素患者CD19/CD22串聯(lián)組的CR高于單純CD19組（100.0% vs. 82.4%）。

       單純CD19 CAR-T組、串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T組和序貫CD19/CD22 CAR-T組的2年OS值分別為59.2%、76.3%和77.6%。在未接受同種異體HSCT移植（allo-HSCT）患者中，串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T組的中位OS顯著優(yōu)于單純CD19 CAR-T組（未達(dá)到 vs 23.5個(gè)月）。

       馴鹿醫(yī)療

       CT120是由馴鹿醫(yī)療研發(fā)的全人源CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品。通過(guò)采用雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)，能夠減少現(xiàn)有 CAR-T療法中因靶抗原丟失導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞逃逸問(wèn)題，有望為患者帶來(lái)更好的生存獲益。通過(guò)采用全人源抗體序列，可以提高CAR-T的體內(nèi)存續(xù)能力。

       目前， CT120 已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別用于 CD19/CD22陽(yáng)性的復(fù)發(fā)/難治性B-NHL和復(fù)發(fā)/難治性B-ALL。在一項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床研究中，4例B-ALL患者在接受CT120治療后，全部達(dá)到CR，未發(fā)生任何3級(jí)或3級(jí)以上的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）不良反應(yīng)。

       合源生物

       HY004是合源生物研發(fā)的一款靶向CD19/CD22抗原的CAR-T，在體外利用慢病毒載體對(duì)患者自身T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾后而制備的細(xì)胞制劑，可以直接識(shí)別靶細(xì)胞表面的CD19和CD22分子，靶向殺傷效果更強(qiáng)，并通過(guò)減少腫瘤細(xì)胞的抗原逃逸而減少疾病復(fù)發(fā)和保持療效持久。

       在2022ASH年會(huì)上，合源生物公布了HY004在B細(xì)胞惡性腫瘤患者中的療效數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，6例R/R B-ALL患者接受了CAR-T細(xì)胞回輸，ORR高達(dá)100%，6例患者均獲得了MRD陰性的緩解，且3個(gè)月內(nèi)未觀察到嚴(yán)重CRS（≥3級(jí)）和任何級(jí)別的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒 性（ICANS）。

       目前，HY004正在開(kāi)展治療成人R/R B-ALL和R/R NHL患者的治療試驗(yàn)。

       CAR-T細(xì)胞療法已成為全球最熱門的免疫療法之一。盡管這些以單一抗原為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法可以提供高應(yīng)答率，但是接受這些CAR-T治療的大部分患者也面臨著腫瘤免疫逃逸的問(wèn)題。抗原丟失或下調(diào)是單靶點(diǎn)CAR-T治療后失敗的主要機(jī)制。雙靶點(diǎn)CAR-T則代表了一種可克服抗原調(diào)節(jié)并降低后續(xù)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的新策略。不過(guò)在雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療中，如何實(shí)現(xiàn)1+1>2，仍然需要對(duì)CAR靶點(diǎn)的選擇以及CAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化。

       主要參考資料：

       1、 Current Status and Perspectives of Dual-Targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Treatment of Hematological Malignancies. Cancers (Basel).2022 Jul; 14(13): 3230.

       2、 Sining Liu et al. (2023). Which one is better for refractory/relapsed acute B-cell lymphoblastic leukemia: Single-target (CD19) or dual-target (tandem or sequential CD19/CD22) CAR T-cell therapy? blood cancer journal.doi:https://doi.org/10.1038/s41408-023-00819-5.

       3、 Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124-2132 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5 .