NASH熱門(mén)靶點(diǎn)研究進(jìn)展匯總

       非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指酒精和其他明確的損肝因素之外所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積引發(fā)的代謝應(yīng)激性肝 臟損傷。非酒精性脂肪性肝炎（NASH），又稱(chēng)代謝性脂肪性肝炎，是NAFLD進(jìn)展而來(lái)的嚴(yán)重慢性肝 臟疾病，其表現(xiàn)為脂肪在肝 臟中堆積導(dǎo)致慢性炎癥，進(jìn)而造成肝 臟纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭、肝癌等的發(fā)生。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，15%-25%的NAFLD患者最終會(huì)發(fā)展為NASH。

       自1980年NASH這一疾病被提出以來(lái)，針對(duì)NASH的藥物研發(fā)已開(kāi)展了幾十年，不過(guò)大量玩家倒在了臨床開(kāi)發(fā)階段。

       2019年4月，吉利德宣布其ASK1抑制劑Selonsertib針對(duì)NASH適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)終止；2019年6月，諾華宣布其FXR激動(dòng)劑emricasan治療NASH的IIb期臨床研究未達(dá)主要終點(diǎn)，停止患者招募；2020年10月，輝瑞宣布砍掉處于II期臨床階段的治療NASH的ACC1/2 雙重抑制劑PF-05221304；2023年2月，默沙東宣布終止MK-3655治療NASH的IIb期臨床研究。

       NASH藥物研發(fā)之所以頻頻失敗，主要原因是其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。NASH的發(fā)生涉及到糖代謝、脂代謝等方面，單一的作用機(jī)制難以同時(shí)改善所有指標(biāo)，迄今為止，只有印度Zydus Cadila的一款PPARα/γ雙重激動(dòng)劑Saroglitazar在印度獲批。無(wú)論是FDA、EMA，還是NMPA，均無(wú)針對(duì)NASH的藥物批準(zhǔn)上市。

       盡管NASH藥物研發(fā)一直被視作研發(fā)黑洞，但是鑒于其龐大的市場(chǎng)潛力，仍有很多藥企攻關(guān)這一賽道。目前針對(duì)NASH藥物開(kāi)發(fā)涉及的主要靶點(diǎn)有：核內(nèi)受體超家族（PPAR激動(dòng)劑、FXR激動(dòng)劑、THR-β拮抗劑）、脂代謝通路（ACC抑制劑、FAS抑制劑、DGAT2抑制劑）、腸促胰島素（GLP-1類(lèi)似物、DPP4抑制劑）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（SGLT-2抑制劑）及其他抗炎、抗纖維化靶點(diǎn)等。

       FXR激動(dòng)劑

       法尼醇 X 受體 (FXR)是一種核受體，通常在肝 臟、腸道和腎 臟中表達(dá)。FXR 可調(diào)控多個(gè)涉及脂質(zhì)代謝、炎癥和纖維化的基因表達(dá)，是膽酸、炎癥反應(yīng)、纖維化等的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

       NASH適應(yīng)癥FXR激動(dòng)劑臨床在研藥物(公開(kāi)資料，clinical trial)

       在NASH適應(yīng)癥領(lǐng)域，F(xiàn)XR激動(dòng)劑研發(fā)進(jìn)展較快的是Intercept研發(fā)的奧貝膽酸(Ocaliva，OCA)，其通過(guò)激活肝 臟和小腸中的FXR來(lái)減少膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化以及降低回腸對(duì)膽汁酸的攝取，從而調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和炎癥反應(yīng)。2016年，奧貝膽酸首獲FDA批準(zhǔn)用于原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療。2019年9月，Intercept向FDA遞交了奧貝膽酸用于治療NASH引發(fā)肝纖維化的新藥上市申請(qǐng)（NDA）。2020年，F(xiàn)DA對(duì)該NDA發(fā)出完全回復(fù)信（CRL），要求提供奧貝膽酸更長(zhǎng)期的有效性和安全性數(shù)據(jù)。

       2022年7月，Intercept公布了奧貝膽酸治療NASH肝纖維化的REGENERATE研究的第二次中期分析數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，接受治療18個(gè)月時(shí)，奧貝膽酸高劑量組有22.4%的患者實(shí)現(xiàn)了纖維化改善≥1級(jí)且NASH無(wú)惡化，而安慰劑組達(dá)到該指標(biāo)的患者占9.6%（p<0.0001）；此外，低劑量組沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。安全性方面，高劑量組瘙癢發(fā)生率為55%，低劑量組為33%，而安慰劑組為24%。

       基于此研究數(shù)據(jù)，奧貝膽酸重新提交了NDA。不過(guò)，在近期舉行的FDA胃腸藥物咨詢(xún)委員會(huì)上，專(zhuān)家們最終以12:2的結(jié)果，反對(duì)加速批準(zhǔn)奧貝膽酸作為第一款NASH藥物。同時(shí)以15:1的投票結(jié)果，認(rèn)為FDA應(yīng)推遲奧貝膽酸的審批，以等待有更多的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。至此，目前最有希望獲批的NASH藥物闖關(guān)FDA失敗。

       THR-β拮抗劑

       甲狀腺激素受體β亞型（THR-β）在人體肝 臟中高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯等，還可以通過(guò)促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來(lái)減少脂肪毒 性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝 臟脂肪。因此，THR-β激動(dòng)劑具備調(diào)控多種肝 臟代謝通路來(lái)治療NASH的潛力。

       NASH適應(yīng)癥THR-β拮抗劑臨床在研藥物(公開(kāi)資料，clinical trial)

       在NASH適應(yīng)癥領(lǐng)域，THR-β拮抗劑研發(fā)進(jìn)展較快的是Resmetirom，由Madrigal從羅氏引進(jìn)。在一項(xiàng)III期臨床研究MAESTRO-NASH中，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)上，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發(fā)生率分別是30%、26%、10%；在纖維化改善≥1級(jí)且NASH不惡化的主要終點(diǎn)上，三個(gè)組的發(fā)生率分別是26%、24%、14%；在次要終點(diǎn)LDL-C降幅上，三個(gè)組分別為-16%、-12%、1%。

       基于此研究結(jié)果，Madrigal將于今年第二季度向FDA提交上市申請(qǐng)，尋求加速批準(zhǔn)。

       FGF類(lèi)似物

       成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）是一組結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)超家族，共有22個(gè)成員。其中FGF21可以作用于不同的FGFR，介導(dǎo)對(duì)脂肪組織代謝的直接自分泌作用，減少肝 臟脂肪和炎癥，逆轉(zhuǎn)纖維化，已成為代謝性疾病預(yù)防和康復(fù)的有效靶標(biāo)之一。在治療NASH上，它能夠增加肝 臟胰島素敏感性、刺激脂肪酸氧化、抑制新生脂肪生成，這些益處讓多家公司對(duì)FGF21進(jìn)行了布局。

       NASH適應(yīng)癥FGF類(lèi)似物臨床在研藥物(公開(kāi)資料，clinical trial)

       針對(duì)FGF21進(jìn)行NASH新藥開(kāi)發(fā)的公司中，進(jìn)展較快的是efruxifermin，由Akero Therapeutics研發(fā)。Efruxifermin是一種差異化的Fc-FGF21融合蛋白，經(jīng)過(guò)工程化設(shè)計(jì)，可模擬天然FGF21平衡的生物活性特征。

       在IIb期HARMONY研究中，共招募了128例患者，約70%的患者患有II型糖尿病和NASH，約66%的患者纖維化程度為III期，其余為II期。結(jié)果顯示，接受50mg劑量治療的患者中無(wú)疾病惡化的比例有76%；接受28mg劑量治療的患者中該比例為47%。相比之下，安慰劑組該比例為15%。另外，分別有29%（28mg）和41%（50mg）的患者達(dá)到了肝纖維化改善和NASH緩解兩個(gè)終點(diǎn)，而安慰劑組該比例僅為5%。

       FDA已授予Efruxifermin快速通道資格（FTD），用于治療NASH。

       目前，在NASH賽道，F(xiàn)XR、THR-β、FGF21是臨床試驗(yàn)申報(bào)數(shù)量較多的靶點(diǎn)。除此之外，還有GLP-1R，如諾和諾德的GLP-1R激動(dòng)劑Semaglutide在糖尿病和減重領(lǐng)域取得巨大成績(jī)后，同樣將目光瞄準(zhǔn)了NASH這片藍(lán)海市場(chǎng)。在臨床試驗(yàn)中，Semaglutide達(dá)到了NASH 緩解的主要終點(diǎn)；在所有劑量組中，使用Semaglutide的緩解比率顯著高于安慰劑組（40.4% vs17.2%）。

       除了上述靶點(diǎn)外，圍繞NASH治療還有RNAi療法。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步以及對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)和NASH發(fā)生機(jī)制研究的深入，未來(lái)針對(duì)NASH創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)將展現(xiàn)出積極結(jié)果。

       主要參考資料：

       1、《醫(yī)藥行業(yè)專(zhuān)題研究：NASH藥物，百億市場(chǎng)下一城》，西南證券，2022-10-08；

       2、《NAFLD/NASH全球在研藥物情況》，肽研社，2022-10-28；

       3、Pfister D, Nú?ez N G, Pinyol R, et al. NASH limitsanti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC [J]. Nature, 2021；

       4、Akero Therapeutics Receives FDA Fast Track Designation for Efruxifermin (EFX) for the Treatment of NASH；

       5、Pfizer's NASH Treatment Lands FDA Fast Track Designation；Biospace.