非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病的一種晚期嚴重形式，可進展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌，且難以自發(fā)緩解。據(jù)預估，全球約超過1/25成人可能患有NASH，其中國內的NASH 患者約超過 5000 萬。發(fā)生NASH常見的風險因子包含了肥胖、高血脂以及Ⅱ型糖尿病等。然而，NASH領域的藥物研究曾不斷遇挫，目前全球仍沒有獲批用于治療NASH的藥物療法。
近日，Madrigal Pharmaceuticals宣布其在研藥物Resmetirom用于NASH治療的關鍵Ⅲ期 MAESTRO-NASH臨床試驗治療取得了積極結果，實現(xiàn)了兩項肝 臟組織學的改善終點，引發(fā)了廣泛關注。
甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動劑
研究發(fā)現(xiàn)，體內的甲狀腺激素通過激活肝細胞中的β受體在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響從血清膽固醇和甘油三酯水平到肝 臟中脂肪病理性積聚等一系列健康參數(shù)，THR-β受體在肝 臟中的作用是肝 臟正常功能的關鍵。
作為一種潛在First-in-class口服選擇性激動劑，Resmetirom可高選擇性靶向肝 臟的甲狀腺激素受體（THR）-β受體，能夠避免激活介導肝 臟外（包括心臟和骨骼）甲狀腺激素活性的THR-α受體，并且在肝 臟部位被特異性攝取。此前已完成的相關研究已證實了Resmetirom的安全性，該在研藥物對THR-α受體無活性，對骨骼或心臟參數(shù)無影響，同時不會影響甲狀腺激素通路的其它激素。
樂觀預計，Madrigal Pharmaceuticals將在2023年上半年遞交新藥申請（NDA），以尋求該藥物的快速批準。
Ⅲ期臨床試驗MAESTRO-NASH
此次，Madrigal Pharmaceuticals所公布的Ⅲ期臨床試驗MAESTRO-NASH共招募到的合格入組者人數(shù)為 966名。按照上述臨床試驗的設計，這些入組者被隨機分為3組，分別接受：每日口服80 mg、100 mg Resmetirom或安慰劑，治療評估的時間節(jié)點為治療52周。
在針對超過950位可評估患者的數(shù)據(jù)分析后顯示，在基線與治療52周時接受肝 臟活檢評估，與安慰劑組相比，兩個劑量的Resmetirom皆達成雙項主要終點，即（1）具NASH癥狀緩解與≥2分以上非酒精性脂肪性肝病活動評分（NAS）下降且沒有出現(xiàn)纖維化惡化情形；（2）肝 臟纖維化至少有一個階段的改善，且沒有出現(xiàn)NAS惡化；同時，兩個劑量組患者體內的低密度脂蛋白（LDL）的均顯示出了具有臨床水平意義的下降。
值得關注的是，上述兩項終點是FDA認為的可預測患者臨床獲益性，并用以支持加速批準治療帶有肝纖維化NASH患者的指標。從目前的結果來看，這些利好Resmetirom后續(xù)的上市進程。
國產藥物布局管窺
從發(fā)生率講，NASH是一種常見病，然而目前沒有任何標準療法，存在著巨大的藥物治療空白。基數(shù)人群龐大的患者蘊含了NASH藥物市場良好的成長前景，預計未來將會呈現(xiàn)快速增長的趨勢，到2025年的市場規(guī)模將超過100億美元，這吸引了全球不少的制藥公司爭相布局。據(jù)報道，目前全球針對 NASH 適應癥的靶點種類繁多，已經(jīng)開發(fā)出了數(shù)十個的 NASH 靶點，在研 NASH 藥物更是多達上百個。
國內包括歌禮制藥、微芯生物及東陽光藥等在內的多家本土制藥企業(yè)對NASH藥物進行了布局，其中的Ⅱ期臨床試驗有7項，涉及到的治療靶點覆蓋了FXR、FAS、PDE及THR-β等。
在針對THR-β靶點的布局上，歌禮制藥、海思科兩家旗下的相關在研藥物已經(jīng)率先進入了臨床階段，目前歌禮旗下在研藥物涉及到了兩款：ASC41處于Ⅱ期臨床、ASC43F處于Ⅰ期臨床。
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