中藥口服液澄清工藝的研究進(jìn)展

       中藥口服液屬于中成藥液體制劑，是經(jīng)提取中藥材里的有效成分，在中藥湯劑、合劑的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，適當(dāng)加入矯味劑、防腐劑等，在一定條件下灌注（封）制成的一種口服劑。近年來，因其服用劑量小、療效好、吸收快、適宜老人和兒童服用等優(yōu)點，得到廣大患者的接受和認(rèn)可，中藥口服液的研制與生產(chǎn)在中成藥制劑發(fā)展中所占比例也逐年上升。但是，由于中藥口服液多由復(fù)方組成，所含成分復(fù)雜多樣，口服液中含有的有效成分如皂苷、生物堿、黃酮、多糖、黏液質(zhì)等會導(dǎo)致混濁、澄清度低的現(xiàn)象，嚴(yán)重影響其質(zhì)量。中藥口服液的pH值和相對密度與澄清度密切相關(guān)，一般口服液pH值在4.5左右時，其外觀質(zhì)量和口感均較好。口服液的相對密度應(yīng)多在1.03～1.20（25℃），大于1.20時口服液比較濃稠，具有明顯的掛壁現(xiàn)象。除pH值和相對密度外，溫度、氧化程度、溶劑種類、口服液中雜質(zhì)、金屬離子、有效成分的不穩(wěn)定性以及處方的組成、制備工藝等也會影響中藥口服液的澄清度。因此，選擇適合不同中藥口服液的純化工藝，以改善其澄清度顯得尤為重要。

       中藥口服液中常用的澄清工藝

       1、醇沉工藝

       乙醇作為一種常用澄清劑，具有溶解范圍廣、經(jīng)濟(jì)易得、使用安全等優(yōu)點，且乙醇可以與水任意比例混合，制劑生產(chǎn)中常利用不同體積分?jǐn)?shù)的乙醇除雜。水醇法適用于糖類、多糖類、生物堿鹽類、有機(jī)酸鹽、鞣質(zhì)、色素、糊化淀粉、蛋白質(zhì)、黏液質(zhì)、樹脂等成分較多的中藥濃縮液的精制。當(dāng)藥液中含醇量體積分?jǐn)?shù)達(dá)50%~60%時可除去淀粉等雜質(zhì)，當(dāng)含醇量體積分?jǐn)?shù)達(dá)60% 時可使藥液中的無機(jī)鹽沉淀，當(dāng)含醇量體積分?jǐn)?shù)達(dá)80%時，除鞣質(zhì)、水溶性色素等雜質(zhì)外，其余蛋白質(zhì)、多糖和淀粉等雜質(zhì)均可除去。

       在實際應(yīng)用中由于乙醇沉淀面廣，對藥用成分的選擇性差，一些有效成分如多糖常會被作為雜質(zhì)去除，從而影響療效。因此，選用適宜的醇沉體積分?jǐn)?shù)和醇沉工藝參數(shù)對藥液中有效成分的保留和澄清效果起著至關(guān)重要的作用。要達(dá)到既“精制”又能較多保留口服液的有效成分，醇沉工藝應(yīng)注意以下事項。①乙醇濃度的選擇；②乙醇用量的選擇；③濃縮液相對密度的調(diào)整，一般以1.20～1.25g/mL為好；④醇沉操作時，應(yīng)將適中濃度的乙醇加入到冷卻至室溫的濃縮液中，邊加邊攪拌，使藥液中乙醇含量逐漸由低升高，并使藥液充分與乙醇“混溶”均勻。

       2、吸附澄清工藝

       吸附澄清法是在中藥藥液或口服液中加入的一種吸附澄清劑，通過吸附的方式除去溶液中的大分子物質(zhì)，而保留絕大多數(shù)有效的高分子物質(zhì)如多糖等，從而達(dá)到純化和提高制劑澄清度目的的一項新技術(shù)。目前常用的吸附澄清劑有ZTC1+1 天然澄清劑、殼聚糖澄清劑、明膠和101果汁澄清劑等。

       ①ZTC1+1天然澄清劑為食品中提取出的天然高分子物質(zhì)，主要成分為天然多糖類，屬于吸附澄清劑，由A和B2種組分構(gòu)成，A 組分為淡黃色粉末，使用時用去離子水配成質(zhì)量濃度10 g· L-1的溶液，B組分為淡黃色或白色粉末，使用時用質(zhì)量濃度為10 g· L-1的醋酸溶液配成質(zhì)量濃度為10 g· L-1 的溶液，采用“1+1”澄清技術(shù)，一組分起主絮凝作用，另一組分通過“搭橋”起輔助絮凝作用，加快澄清過程。研究表明，ZTC1+1天然澄清劑主要去除藥液中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂和蠟質(zhì)等雜質(zhì)，其第一步除雜率70%左右，第二步除雜率達(dá)90%以上，且對中藥中所含的黃酮、生物堿、苷類、多糖、氨基酸、維生素和礦物質(zhì)等有效成分無影響。

       ②殼聚糖澄清劑及澄清工藝。殼聚糖是從螃蟹、 蝦等甲殼類動物骨骼外層分離出的糖或纖維，是天然多糖中唯一的堿性多糖，是通過分子鏈上眾多的氫鍵、氨基相互作用形成結(jié)晶區(qū)，從而具有很好的絮凝效果，具有無毒無味、可生物降解、抑制細(xì)菌活性等特點。此外， 殼聚糖作為一種優(yōu)良的澄清劑， 還具有以下優(yōu)點：對中藥口服液的澄清效果好，且能使口服液中有效成分得到保留，與其他澄清劑相比，絮凝時間短，可縮短實驗時間，具有吸附和幫助中藥口服液排泄重金屬的顯著優(yōu)點。

       ③明膠澄清劑及澄清工藝。明膠澄清劑為水溶性高分子聚合物， 具有良好的絮凝性， 其主要特性是在膠液中能使懸浮物通過電中和、架橋吸附起到絮凝作用，在高濃度膠液中形成高分子高離子度的澄清劑。研究報道，明膠澄清劑不僅在藥液的澄清過程中使用，還在果汁、 葡萄酒和啤酒等產(chǎn)品的生產(chǎn)中使用。

       澄清劑純化工藝在中藥口服液澄清方面的研究已展示出良好的應(yīng)用前景，有望逐步取代醇沉工藝，成為一種廣泛推廣的純化工藝。但目前對天然澄清劑的研究還不夠充分，在中藥口服液中的應(yīng)用還有很大的局限性。此外，中藥液濃縮比例、澄清劑的用量、絮凝溫度、攪拌速度、pH值等因素對澄清劑的使用效果也有較大影響，因此，將澄清劑純化工藝應(yīng)用于口服液除雜時，需通過實驗優(yōu)選最 佳工藝參數(shù)。

       3、離心澄清工藝

       離心法是以離心機(jī)為主要設(shè)備，通過離心機(jī)的高速運轉(zhuǎn)，使離心加速度超過重力加速度的成 百上千倍，而使沉降速度增加，以加速藥液中雜質(zhì)沉淀并除去的一種方法。離心機(jī)主要有：沉降式離心機(jī)、管式離心機(jī)、蝶片式離心機(jī)、過濾式離心機(jī)、足式離心機(jī)、臥式刮刀料離心機(jī)、活塞推料離心機(jī)。離心法用于口服液，具有可連續(xù)生產(chǎn)、工藝流程短、成本低、有效成分損失小、除雜完全、產(chǎn)品穩(wěn)定等特點，因此離心法在口服液中的應(yīng)用有著逐漸上升趨勢。高速離心法制備的清熱解毒口服液與水沉法進(jìn)行比較，表明高速離心工藝流程短、成本低、有效成分損失少，成品色澤深且澄明，黃酮含量顯著高于水醇法。目前，由于離心法過于簡單，多糖、黏液質(zhì)等成分不好去除，此外，轉(zhuǎn)速、溫度以及離心時間均需做進(jìn)一步考察，因此，在口服液純化過程中單純使用離心法來除雜的較少，將離心法 與醇沉工藝相結(jié)合，離心法與澄清劑純化工藝相結(jié)合的情況較為常見。

       4、膜分離澄清工藝

       膜分離法是指在分子水平上不同粒徑分子的混合物在通過半透膜時，實現(xiàn)選擇性分離的方法，它是以濾膜為過濾介質(zhì)，在常溫下，依靠一定的壓力和流速，使藥液流經(jīng)膜面，迫使低分子物質(zhì)透膜，高分子雜質(zhì)被截留的方法。半透膜又稱分離膜或濾膜，膜壁布滿小孔，根據(jù)孔徑大小可以分為微濾膜(MF)、超濾膜(UF)、納濾膜 (NF)、反滲透膜(RO)等。膜分離技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用雖剛剛起步，但由于膜分離的優(yōu)勢，越來越多的中藥研究者正致力于開發(fā)膜技術(shù)在中藥工業(yè)中的應(yīng)用。目前，在中藥口服液行業(yè)中，隨著我國中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略的提出，關(guān)于膜分離技術(shù)的報道也較多，但是成功地應(yīng)用于實際生產(chǎn)的不多，主要問題是中藥口服液成分復(fù)雜，易造成膜堵塞、通量低、有效成分損失大、使用壽命短等。因此，將膜分離技術(shù)應(yīng)用于中藥口服液除雜過程中要考察大量參數(shù)。首先，在膜分離之前一定要對中藥藥液進(jìn)行預(yù)處理；其次，要選擇合適的分離膜類型；再次，要對膜分離操作參數(shù)進(jìn)行考察，包括操作壓力、進(jìn)料流速、藥液溫度等；最后，為避免實際操作中膜通量不斷下降，要適時地對膜進(jìn)行清洗，以延長膜的使用壽命，提高膜濾效率。與傳統(tǒng)除雜工藝相比，采用膜分離技術(shù)可避免大量有機(jī)溶劑的消耗、污染嚴(yán)重、除雜率低等問題，因此，將膜分離法應(yīng)用于中藥口服液大生產(chǎn)具有潛在意義。

       澄清度是口服液的重要質(zhì)控指標(biāo)，它反映了產(chǎn)品穩(wěn)定性，是口服液制備工藝中的關(guān)鍵問題。澄清度好的口服液一般內(nèi)在質(zhì)量也比較優(yōu)良。為了更好地控制中藥口服液的質(zhì)量，需要在制劑工藝中提高澄清度。中藥口服液既含有完全溶解的強(qiáng)極性小分子化合物和大分子化合物，又含有大量極性較小、難溶于水或不溶于水的親脂性化合物，同時還含有大量分子團(tuán)、微粒等。因此，要保持口服液良好的澄清度并非易事。將以上純化工藝有選擇性的應(yīng)用于中藥口服液制備方面，既可以提高中藥口服液澄清度、穩(wěn)定性，又可以為最大限度的保留有效成分提供新的研究思路與方法。因此，改善中藥口服液澄清度工藝的研究對中藥口服液快速發(fā)展具有重要的實際意義。

       參考資料

       [1]王楓,李柯帆,丁雯,李曉蘭,連云嵐,裴香萍.中藥口服液澄清劑及澄清工藝的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2022,37(05):182-185.

       [2]金國泰,李博,代龍.改善中藥口服液澄清度工藝研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,15(12):245-247.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。