創(chuàng)新型HER2 ADC上市遭拒，F(xiàn)DA審評(píng)收緊或是以后常態(tài)

       5月15日，Byondis在官網(wǎng)發(fā)布的文件顯示，F(xiàn)DA對(duì)其SYD985藥物用于治療HER2陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）的生物許可申請(qǐng)發(fā)出了回復(fù)函（CRL）。

       FDA在CRL中表示，需要更多的信息來支持審批決定，這些信息也需要額外的時(shí)間來審查。Byondis對(duì)FDA的決定感到遺憾的同時(shí)，也表示將繼續(xù)推進(jìn)SYD985在歐盟和英國的上市。

       創(chuàng)新型HER2 ADC，療效卻不占優(yōu)勢(shì)

       為了克服上一代HER2ADC（T-DM1）血漿穩(wěn)定性差、治療窗口窄的缺點(diǎn)，SYD985在連接子和毒素載荷方面均做了改進(jìn)。SYD985是Byondis利用其專有的基于duocarmazine的linker-drug技術(shù)平臺(tái)ByonZine開發(fā)的新一代HER2 ADC，由曲妥珠單抗和可切割的linker-drug纈氨酸-瓜氨酸-seco-Duocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole（vc-seco-DUBA）組成。

       SYD985與癌細(xì)胞表面的HER2結(jié)合后被細(xì)胞內(nèi)化，隨后linker在蛋白酶的作用下斷裂，釋放出細(xì)胞毒素藥物seco-DUBA，它可以與DNA小溝結(jié)合破壞細(xì)胞和核酸結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。通過ByonZine技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)的SYD985，在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定，如果細(xì)胞毒素藥物提前釋放，該藥物會(huì)迅速自毀，從而減少其對(duì)正常組織的損害并擴(kuò)大治療窗口。

       為了減少副作用，SYD985的DAR（藥物抗體比）設(shè)置的較低，僅為2.8，雖然影響了藥物的打擊效果，但SYD985具有旁殺效應(yīng)，在一定程度上改善了療效。

       就是這么一款創(chuàng)新型HER2 ADC，其上市卻遭到FDA拒絕，背后原因要從臨床數(shù)據(jù)講起。

       SYD985的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）主要是基于其關(guān)鍵III期TULIP研究結(jié)果。該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)（n=436），比較了SYD985與醫(yī)生選擇的方案（PC）治療不可切除的HER2+局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效。研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）。

       結(jié)果顯示，與PC組相比，SYD985組患者的PFS顯著延長(zhǎng)（7.0 vs 4.9個(gè)月；HR=0.64；P=0.002），達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。在次要終點(diǎn)總生存期（OS）上，SYD985組為20.4個(gè)月，PC組為16.3個(gè)月，雖然SYD985帶來了近4個(gè)月的生存期改善，但由于P值為0.153，其代表著與PC組相比，SYD985帶給患者的OS改善并不顯著。

       安全性方面，SYD985組vs PC組分別有52.8%和48.2%的患者經(jīng)歷了≥ 3 級(jí)不良事件，SYD985組有3例（1%）患者經(jīng)歷了任意級(jí)別的間質(zhì)性肺病（ILD），其中 1 例 ≥ 3 級(jí)。

       再看HER2 ADC領(lǐng)域"天花板"DS-8201的臨床數(shù)據(jù)，在DESTINY-Breast02（DB02）試驗(yàn)中，針對(duì)HER2陽性不可切除和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在主要終點(diǎn)PFS上，DS-8201組 vs PC組：17.8 vs 6.9個(gè)月；在次要終點(diǎn)總生存期（OS）上，DS-8201組 vs PC組：39.2 vs 26.5 個(gè)月。

       經(jīng)過對(duì)比，高下立判，如今DS-8201幾乎改變了HER2+乳腺癌二線甚至整體治療格局，因此SYD985要想分一杯羹，必須拿出顯著差異化的數(shù)據(jù)，顯然，目前無法實(shí)現(xiàn)。

       對(duì)國內(nèi)后來者的影響

       HER2屬于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族，在約15%-20%的乳腺癌患者中表達(dá)。同時(shí)HER2是一種原癌基因，可引起癌細(xì)胞的分裂與增殖。由于其表達(dá)量在多種腫瘤細(xì)胞與正常組織細(xì)胞中差別較大，介導(dǎo)內(nèi)吞能力較好，因此，HER2是ADC的優(yōu)選靶點(diǎn)。

       目前全球已有三款HER2 ADC獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗），第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS-8201，T-Dxd，德曲妥珠單抗），以及榮昌生物的愛地希（RC48，維迪西妥單抗），獲批的適應(yīng)癥涉及乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等。

       與國外相比，國內(nèi)HER2 ADC的研發(fā)熱情高漲。目前，國內(nèi)已有多款HER2 ADC進(jìn)入臨床階段。

       國內(nèi)處于II、III期的在研HER2ADC（公開資料）

       其中，科倫博泰的A166的上市申請(qǐng)已于近期獲NMPA受理，擬定適應(yīng)癥為既往經(jīng)二線及以上抗HER2治療失敗的HER2+不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       在2022ASCO年會(huì)上，科倫博泰公布了A166用于經(jīng)過多線治療的HER2+乳腺癌患者的I期劑量擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)：4.8mg/kg組ORR達(dá)73.9%，中位PFS達(dá)12.3個(gè)月。目前，A166正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

       ARX788是新一代采用非天然氨基酸技術(shù)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)的抗HER2 ADC，近期公布的在HER2+乳腺癌的III期臨床研究 (ACE-Breast-02)中達(dá)到了預(yù)先制定的中期主要療效終點(diǎn)，相對(duì)于卡培他濱和拉帕替尼，PFS顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。針對(duì)12個(gè)月內(nèi)使用DS-8201耐藥的患者，ARX788有效率約25%?；诖耍麓a生物擬向CDE溝通申請(qǐng)?zhí)崆敖K止研究并提交新藥上市申請(qǐng)。

       SHR-A1811由曲妥珠單抗、可裂解四肽連接子和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑載荷 SHR9265 組成，在多種乳腺癌和胃癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出 HER2 依賴性生長(zhǎng)抑制作用，并具有旁觀者效應(yīng)。在2023 AACR會(huì)議上，恒瑞醫(yī)藥公布了SHR-A1811的全球多中心I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在250 例在轉(zhuǎn)移疾病狀態(tài)下既往接受過中位數(shù)為 3 的前線治療的患者中，ORR 為 61.6%（95%CI 55.3-67.7），6 個(gè)月 PFS 率為 73.9%。

       當(dāng)前 SHR-A1811處于臨床 III期階段，分別針對(duì) HER2+乳腺癌和HER2低表達(dá)乳腺癌。

       DS-8201的橫空出世，使得HER2 ADC后來者們要想成功上市，必須有超凡的實(shí)力。FDA拒絕SYD985上市只是一個(gè)開始，隨著ADC研發(fā)熱情的高漲，后續(xù)FDA對(duì)熱門靶點(diǎn)ADC的審評(píng)必將提高標(biāo)準(zhǔn)。未來只有具備更好安全性、更多元化的適應(yīng)癥或在聯(lián)合治療等方面展現(xiàn)出優(yōu)異療效的實(shí)力選手，才能從群雄逐鹿的賽道中突圍而出。希望國內(nèi)藥企能夠在抗體、連接子、毒素上做出真正的創(chuàng)新改造，往更多無人區(qū)探索，從而創(chuàng)造更大的臨床價(jià)值。

       主要參考資料：

       1、 http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=002422&announcementId=1216795846&orgId=9900012788&announcementTime=2023-05-11;

       2、 Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. doi:10.1200/JCO.19.02488;

       3、 《以古為鏡，可以知興替。后DS-8201時(shí)代，ADC藥物從哪里來？到哪里去？》，東亞前海證券，2022-06-22;

       4、 Quanxia Lv, Ziyuan Meng, Yuanyuan Yu, Feng Jiang, Daogang Guan, Chao Liang, Junwei Zhou, Aiping Lu and Ge Zhang, Molecular Mechanisms and Translational Therapies for Human Epidermal Receptor 2 Positive Breast Cancer, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 2095.