分子膠降解劑：嶄露頭角

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2024-02-29

分子膠降解劑是一類可誘導E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間發(fā)生相互作用，經(jīng)泛素化被蛋白酶體降解的小分子。與PROTACs一樣，由于分子膠減輕了對靶蛋白上的活性相關口袋的需求，因此，有潛力擴展可成藥的蛋白質(zhì)靶點庫。

分子膠降解劑是一類可誘導E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間發(fā)生相互作用，經(jīng)泛素化被蛋白酶體降解的小分子。與PROTACs一樣，由于分子膠減輕了對靶蛋白上的活性相關口袋的需求，因此，有潛力擴展可成藥的蛋白質(zhì)靶點庫。與PROTAC不同的是，分子膠對E3泛素連接酶和靶蛋白具有雙配體結(jié)構(gòu)特征，兼具同兩個蛋白結(jié)合的功能，通過促進兩個蛋白發(fā)生泛素化，對那些不可成藥靶標以及蛋白-蛋白相互作用也可降解。

由于分子膠的分子量更小，化學結(jié)構(gòu)更簡單，成藥性更好，因此，已成為藥企研發(fā)和資本青睞的對象。那么其研發(fā)進展如何呢？我們從國內(nèi)外幾家領軍藥企中一探究竟。

Nurix Therapeutics

Nurix Therapeutics成立于2009年，專注于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化調(diào)節(jié)細胞蛋白水平的小分子療法。Nurix利用自身在E3泛素連接酶方面的專業(yè)知識及其專有的DNA編碼庫（DEL），構(gòu)建了一個集成的發(fā)現(xiàn)平臺——DELigase，用于識別和推進針對E3泛素連接酶的新型候選藥物。基于DELigase平臺，Nurix研發(fā)了兩款BTK降解劑：NX-2127和NX-5948。

NX-2127是一款具有雙重活性的口服BTK降解劑，結(jié)合了靶向BTK降解劑的活性和免疫調(diào)節(jié)酰亞胺藥物(IMiD)類的治療活性，用于治療各種B細胞惡性腫瘤。

在臨床Ia期劑量爬坡試驗中，在所有劑量水平和惡性腫瘤患者中，均觀察到BTK降解。Nurix計劃在2022年中期啟動其正在進行的NX-2127 Ia/Ib期臨床試驗的Ib期擴展階段，該試驗在成人復發(fā)或難治性B細胞惡性腫瘤中進行。

NX-5948是一款口服BTK降解劑，用于治療某些B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病。在動物模型中，NX-5948被證明能夠穿過血腦屏障，并在自身免疫性疾病動物模型中顯示出活性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，NX-5948能夠顯著降低大腦中的TMD8腫瘤細胞和小膠質(zhì)細胞中的BTK蛋白水平。

Halda

Halda公司的H001是一種靶向AR的調(diào)節(jié)誘導接近靶向嵌合體（RIPTAC）的小分子藥物，H001通過參與細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的蛋白（EP）與AR連接成一個穩(wěn)定的三元復合物，從而抑制EP的功能，導致AR陽性細胞的選擇性死亡。在前列腺癌小鼠模型中，H001治療較標準療法恩雜魯胺顯示出優(yōu)效的抑制活性，以及廣泛活性，有望為耐藥性的患者帶來希望。

Salarius

Salarius是一家臨床階段的生物制藥公司，SP-3164是Salarius研發(fā)的新一代口服分子膠藥物，其通過誘導E3泛素連接酶和靶蛋白之間的相互作用，從而選擇性地導致靶蛋白降解。值得一提的是，SP-3164的有效成分avadomide是一種手性分子，其分子構(gòu)型與藥效相關。其中S-構(gòu)型具有更好的生物學活性，可以與E3泛素連接酶的底物識別亞單位cereblon結(jié)合，來促進目標蛋白與E3連接酶相互作用而發(fā)生降解。因此，研究人員通過氘代反應來控制分子手性，獲得生物活性更佳的S-構(gòu)型avadomide分子，即SP-3164。

臨床前數(shù)據(jù)顯示：在彌漫性大B細胞淋巴瘤模型中，SP-3164與批準的抗CD20藥物利妥昔單抗表現(xiàn)出協(xié)同活性，導致50%的治療小鼠完全消除腫瘤。與對照組相比，單獨使用SP-3164能夠顯著抑制腫瘤生長，并在濾泡性淋巴瘤小鼠模型中優(yōu)于標準護理方案。Salarius已計劃向FDA提交研究性新藥申請，并于2023年開始I期試驗。

Monte Rosa

Monte Rosa是一家致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一系列新型分子膠降解劑精密藥物的生物技術(shù)公司。公司開發(fā)了一個專有的蛋白質(zhì)降解平臺QuEEN，能夠快速識別蛋白質(zhì)靶標和分子膠降解劑，是分子膠降解劑研發(fā)的基石。

Monte Rosa研發(fā)的靶向GSPT1（一種翻譯終止因子，已被確定為腫瘤學的潛在靶標）的分子膠降解劑（MGD）MRT-2359具有選擇性，并且耐受性良好，口服給藥后能誘導腫瘤消退。

諾誠健華

基于公司獨有的分子膠平臺，諾誠健華研發(fā)了ICP-490，其通過與 CRL4CRBN-E3泛素連接酶復合物的底物受體CRBN特異性結(jié)合，誘導淋巴轉(zhuǎn)錄因子Ikaros和Aiolos的泛素化降解，從而誘導細胞凋亡，發(fā)揮直接抗腫瘤作用。

與前幾代免疫調(diào)節(jié)劑相比，ICP-490活性顯著增強，可以克服前幾代免疫調(diào)節(jié)劑的耐藥性，通過調(diào)節(jié)免疫增強多種單抗藥物療效，為臨床聯(lián)用提供了強有力的基礎，擬開發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤。

分子膠降解劑是一種誘導接近的小分子，可以對各種生物過程進行精確的時間控制，例如信號轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)調(diào)節(jié)以及蛋白質(zhì)折疊、定位和降解。作為化學誘導劑，分子膠可以通過形成三元復合物促進兩種蛋白質(zhì)的二聚化或共定位，從而產(chǎn)生多種生物學和藥理學功能。未來，隨著分子膠降解技術(shù)的發(fā)展，將會出現(xiàn)更多高效、低毒的分子膠降解劑。

參考：

1.Clues to molecular glues. Current Research in Chemical Biology 2022, 2,100018. https://doi.org/10.1016/j.crchbi.2021.100018.

2.Salarius Pharmaceuticals Presents Favorable Preclinical Data on SP-3164 at the 5th Annual Targeted Protein Degradation Conference，Retrieved Oct 28th, 2022, from https://investors.salariuspharma.com/news-releases/news-release-details/salarius-pharmaceuticals-presents-favorable-preclinical-data-sp.

3.Proxygen Announces Collaboration and License Agreement with MSD for the Discovery and Development of Novel Molecular Glue Degraders. Retrieved April 5, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/04/05/2641521/0/en/Proxygen-Announces-Collaboration-and-License-Agreement-with-MSD-for-the-Discovery-and-Development-of-Novel-Molecular-Glue-Degraders.html.

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