4月16日，默沙東（MSD）和生物技術(shù)公司Prometheus Biosciences共同宣布，默沙東計劃以108億美元現(xiàn)金為代價收購Prometheus，該交易預(yù)計將于2023年第三季度完成。
Prometheus成立于2016年，是一家處于臨床階段的生物技術(shù)公司。通過此次收購，默沙東將獲得Prometheus的領(lǐng)先候選藥物PRA023，這是一種針對腫瘤壞死因子（TNF）類配體1A（TL1A）的人源化單克隆抗體（mAb）。
PRA023在治療潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病的兩項II期臨床試驗中，結(jié)果顯示：在治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎的隨機雙盲II期臨床試驗中，在治療12周后，PRA023組中有26.5%的患者達到臨床緩解的主要終點，對照組為1.5%，這一臨床緩解率高于目前市面上治療潰瘍性結(jié)腸炎的常用藥物，具有BIC潛力；36.8%的患者達到內(nèi)鏡改善的次要終點，對照組為6%。
在治療中重度活動性克羅恩?。–D）患者的開放標(biāo)簽IIa期APOLLO-CD臨床試驗中，共招募55例中重度活動性CD并伴有內(nèi)窺鏡活動性疾病且常規(guī)或生物治療失敗的患者。結(jié)果顯示：PRA023組有26%的患者獲得內(nèi)鏡緩解，對照組為12%。
TL1A單抗在炎癥性腸病（IBD）的研發(fā)進展
TL1A屬TNF超家族成員，是一種2型跨膜蛋白，主要由內(nèi)皮細胞表達。TL1A通過與其受體DR3結(jié)合，從而激活下游信號，參與先天性和適應(yīng)性免疫穩(wěn)態(tài)。
炎癥性腸病（IBD），包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），是一種慢性全身炎癥性自免疾病，其特征是腸道炎癥、組織損傷、腹痛、頻繁/持續(xù)性腹瀉、體重減輕、直腸出血、疲勞等。TL1A通過介導(dǎo)炎癥和纖維化，在IBD治療中發(fā)揮重要作用。
除了PRA023，目前進入臨床II期的TL1A單抗還有輝瑞的PF 6480605（RVT-3101）和梯瓦制藥的TEV-48574。
PF 6480605在一項IIa期TUSCANY研究中對50 例中重度UC患者進行了評估，其中42例受試者完成了研究。結(jié)果顯示，在治療的第14周，內(nèi)窺鏡改善率為 38.2%；最常見的不良事件是UC疾病加重和關(guān)節(jié)疼痛。
TEV-48574于2022年8月完成II期臨床RELIEVE UCCD 研究首例受試者的入組工作，擬開發(fā)適應(yīng)癥為克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，研究計劃招募280例受試者，預(yù)計于2024年10月完成。
其他IBD藥物市場布局
作為免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性疾病，IBD的主要治療方式是藥物治療，其主要治療藥物包括氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑、抗生素、生物制劑五大類。其中生物制劑是IBD治療的主流藥物。目前獲批上市的生物制劑有英夫利西單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗和維得利珠單抗。
阿達木單抗由艾伯維研發(fā)，是一款腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，通過與TNF-α特異性結(jié)合，來阻止TNF-α激活p55和p75細胞表面的TNF受體。其批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。
烏司奴單抗是一種全人源IgG1k單克隆抗體，可結(jié)合 IL-12/23的p40亞單位，于2020年3月，烏司奴單抗在我國獲批克羅恩病適應(yīng)癥，用于對傳統(tǒng)治療或TNFα拮抗劑應(yīng)答不足或無法耐受的成年中重度活動性克羅恩病患者。
維得利珠單抗是一款靶向整合素α4β7單抗，被批準(zhǔn)用于治療對傳統(tǒng)治療手段或TNFα治療療效不足或已經(jīng)耐受的成人中重度UC和CD等適應(yīng)癥?？膳c表達在記憶T淋巴細胞表面的α4β7整合素特異性結(jié)合，阻斷α4β7整合素與粘膜地址素細胞粘附分子-1（MAdCAM-1）相互作用，抑制記憶T淋巴細胞遷移至腸道的炎癥組織，從而減少腸道黏膜炎癥。
除生物制劑外，小分子抑制劑在UC和CD治療中也扮演了重要角色。Janus激酶（JAK）分子激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）DNA結(jié)合蛋白是參與UC和CD病理學(xué)的主要細胞因子，因此抑制JAK-STAT通路已成為新型IBD治療的一個潛力靶點。
烏帕替尼（Upadacitinib）是由艾伯維研發(fā)的一款選擇性和可逆性JAK抑制劑。2019年，烏帕替尼獲FDA批準(zhǔn)，用于治療對甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。2022年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)烏帕替尼擴展適應(yīng)癥，用于治療中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者，這類患者對一種或多種TNF阻斷劑反應(yīng)不足或不耐受。在臨床試驗中，烏帕替尼在治療8周和52周時達到臨床緩解的主要終點。同時更多接受烏帕替尼治療的患者獲得臨床應(yīng)答，并且在第8周和第52周時達到關(guān)鍵性內(nèi)鏡和組織學(xué)改善終點。
除了JAK抑制劑外，IBD治療領(lǐng)域的小分子抑制劑還有S1P受體調(diào)節(jié)劑Zeposia，這是一款口服的1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑，與S1P受體1和5具有高親和力。Zeposia減少了淋巴細胞從淋巴結(jié)排出的能力，減少了外周血中循環(huán)淋巴細胞的數(shù)量。目前，研究者普遍認(rèn)為Zeposia治療UC的作用機制可能與減少淋巴細胞向炎癥腸粘膜的遷移有關(guān)。
當(dāng)前，全世界約有1260萬人患有IBD，除了減少引發(fā)病癥的炎癥，降低并發(fā)癥的風(fēng)險，目前還沒有治愈IBD的方法。根據(jù)Global Data給出的CD市場規(guī)模預(yù)測，預(yù)計到2026年，CD藥物治療市場將達到134億美元。目前炎癥性腸病領(lǐng)域仍然存在著嚴(yán)重的未滿足臨床需求，未來誰主沉??？我們持續(xù)關(guān)注。
參考來源：
1. RINVOQ® (upadacitinib) Receives FDA Approval for the Treatment of Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. Retrieved March 16, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/rinvoq-upadacitinib-receives-fda-approval-for-the-treatment-of-adults-with-moderately-to-severely-active-ulcerative-colitis-301504545.html.
2. Chaparro M, Baston-Rey I, Fernández-Salgado E, et. al Long-Term Real-World Effectiveness and Safety of Ustekinumab in Crohn's Disease Patients: The SUSTAIN Study. Inflamm Bowel Dis. 2022 Nov 2;28(11):1725-1736. doi: 10.1093/ibd/izab357. PMID: 35166347; PMCID: PMC9629456.
3. 張國興, 石榮. 潰瘍性結(jié)腸炎治療進展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2019,28(25):2842-2847.
4. 吳全峰, 趙立波, 王曉玲, 等. 炎癥性腸病的治療藥物研究進展[J]. 中國藥師, 2020,23(10):2011-2019.
5. Zhang Y,et al. Long-term trends in the burden of inflammatory bowel disease in China over three decades: A joinpoint regression and age-period-cohort analysis based on GBD 2019. Front Public Health. 2022 Sep 7;10:994619.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
