一文速覽IDH抑制劑研究進(jìn)展

       3月14日，全球制藥集團(tuán)施維雅宣布，與安慰劑相比，其在研療法Vorasidinib在IDH1/2突變低級別膠質(zhì)瘤患者的無進(jìn)展生存期（PFS）方面取得了具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的改善，符合III期INDIGO試驗的主要終點，詳細(xì)的III期臨床試驗結(jié)果將在即將舉行的醫(yī)學(xué)會議上公布。

       Vorasidinib是一款口服、選擇性、可透腦的IDH1/2雙重抑制劑，已獲得FDA快速通道認(rèn)證。在一項I期臨床試驗中，研究者評估了vorasidenib在IDH1/2突變的實體瘤患者中的安全性和療效。研究結(jié)果顯示：vorasidenib具有良好的安全性，且劑量限制性毒 性是可逆的；非增強膠質(zhì)瘤患者的中位PFS為36.8個月，增強膠質(zhì)瘤患者的中位PFS為3.6個月。

       此次III期臨床試驗的成功，是20多年來低級別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的重大突破。作為抗腫瘤領(lǐng)域的熱門靶點，IDH抑制劑研究進(jìn)展如何了？

       IDH作用機制

       IDH（異檸檬酸脫氫酶）是參與細(xì)胞能量代謝三羧酸循環(huán)中的限速酶，其催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)，同時將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）還原為NADPH。而NADPH是解毒過程所需的關(guān)鍵細(xì)胞還原劑，通過谷胱甘肽和硫氧還蛋白的還原控制細(xì)胞防御氧化損傷的機制以及活化過氧化氫酶的形成。因此，腫瘤細(xì)胞中IDH缺失會損害解毒機制，導(dǎo)致DNA 損傷和基因組不穩(wěn)定。

       按催化特性，IDH家族可分為兩大類，即煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴型的IDH3（包括α、β和γ三個亞型）和NADP+依賴型的IDH1和IDH2。其中IDH1定位于細(xì)胞質(zhì)和過氧化物酶體中，IDH2 和IDH3 存在于線粒體中。研究發(fā)現(xiàn)，IDH1和IDH2基因突變會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)致癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）的積聚，導(dǎo)致DNA和組蛋白的異常高甲基化，從而引起表觀遺傳異常修飾改變而影響某些相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。IDH1和IDH2基因突變在急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和膽管癌等多種腫瘤中均有發(fā)生，而IDH3突變并不常見。

       由于IDH1和IDH2突變與80%以上的低級別膠質(zhì)瘤和20%的AML相關(guān)，因此IDH還被編入《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南》必檢項目中，成為指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤分型和預(yù)后的關(guān)鍵基因。

       IDH抑制劑，全球僅上市3款

       IDH抑制劑通過作用于IDH突變位點，減少2-HG的產(chǎn)生，誘導(dǎo)組蛋白去甲基化，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的目的。根據(jù)作用靶點不同，可分為IDH1抑制劑、IDH2抑制劑和IDH1/IDH2抑制劑3種。

       目前，全球范圍內(nèi)共上市三款I(lǐng)DH抑制劑，分別是Idhifa（enasidenib）、Tibsovo（ivosidenib）和Rezlidhia（olutasidenib）。

       Idhifa是由Celgene與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā)的一款I(lǐng)DH2抑制劑，于2017年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療IDH2突變的、復(fù)發(fā)或難治性（r/r AML）患者。Idhifa的獲批基于一項單臂、多中心臨床試驗。研究共招募199例IDH2突變的復(fù)發(fā)或難治性AML患者。結(jié)果顯示，約19% 的患者實現(xiàn)完全緩解（CR），中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為8.2個月；4%的患者實現(xiàn)部分血液學(xué)緩解(CRh)，m DOR為9.6個月。在157例因AML需要輸血或血小板的患者中，在接受Idhifa治療后有34%的患者不再需要輸血。

       Tibsovo是由Agios Pharmaceuticals研發(fā)的一款I(lǐng)DH1抑制劑，于2018年7月獲FDA批準(zhǔn)用于IDH1突變的r/r AML患者。

       2021年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tibsovo擴展適應(yīng)癥，用于治療IDH1突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。研究表明，肝內(nèi)膽管癌的病例中有近1/5患者攜帶IDH1基因突變。此次批準(zhǔn)基于一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗。研究共納入185例IDH1突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，先前均接受過一種或兩種系統(tǒng)療法治療后出現(xiàn)進(jìn)展。結(jié)果表明，Tibsovo將疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險降低63%；Tibsovo組VS安慰劑組的中位PFS為2.7個月 VS 1.4個月；中位總生存期（OS）為10.3個月 VS 7.5個月；客觀緩解率（ORR）為2.4% VS 0%。

       另外，2018年6月底，基石藥業(yè)與Agios簽署獨家合作與授權(quán)協(xié)議，獲得Tibsovo在大中華區(qū)的獨家權(quán)利?；帢I(yè)將負(fù)責(zé)Tibsovo在大中華區(qū)針對血液腫瘤和實體瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)和商業(yè)化，并將首先專注于AML及膽管癌。

       Rezlidhia（olutasidenib）最初由Forma Therapeutics公司開發(fā)，2022年8月，Rigel Pharmaceuticals和Forma Therapeutics達(dá)成協(xié)議，獲得Rezlidhia的上市和商業(yè)化權(quán)益。2022年12月，Rezlidhia獲FDA批準(zhǔn)，用于IDH1突變的r/r AML患者治療。該批準(zhǔn)基于一項開放標(biāo)簽、單臂、多中心臨床試驗。研究共納入147例IDH1突變的r/r AML患者。結(jié)果顯示，CR為32%，CRh為2.7%；中位DOR為25.9個月。

       國內(nèi)布局

       除了以上幾款產(chǎn)品外，國內(nèi)也有多款I(lǐng)DH抑制劑目前正處于臨床研發(fā)階段。

       葆元醫(yī)藥的DS-1001由日本第一三共開發(fā)，是一種能夠穿透血腦屏障靶向IDH-1突變體的強效高選擇性新型抑制劑。2020年9月，葆元醫(yī)藥與第一三共簽訂協(xié)議，獲得DS-1001在除日本以外的全球市場開發(fā)權(quán)利，用于腦膠質(zhì)瘤、AML和膽管癌等。在針對腦膠質(zhì)瘤患者的臨床I期試驗中，DS-1001顯示了令人鼓舞的有效性和安全性。目前處于II期臨床研究階段。

       和黃醫(yī)藥的HMPL-306是一款新型小分子IDH1/IDH2雙重抑制劑，擬開發(fā)適應(yīng)癥為伴有IDH1/2突變的血液瘤和實體瘤。研究表明，同時抑制IDH1和IDH2突變，有可能解決因亞型轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的IDH抑制劑獲得性耐藥問題。目前處于I期臨床階段。

       海和生物的HH2301是一種新型、高效、特異性的mIDH1抑制劑。臨床前研究顯示，其具有優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤活性，在所有測試種屬中均有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性。在含有IDH1突變的病人來源的多種實體瘤異種移植模型中，HH2301體現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。

       隨著新一代IDH1抑制劑的開發(fā)，安全性和有效性都得到了明顯改善。IDH已成為抗腫瘤藥物的熱門靶點，未來如何差異化突破，是制藥企業(yè)要思考的。

       參考資料：

       1. IDH mutations incancer and progress toward development of targeted therapeutics；

       2. Rigel announces US FDA approval of Rezlidhia™ (olutasidenib) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia with a susceptible IDH1 mutation. News release. December 1, 2022.

       3. Limited nutrient availability in the tumor microenvironment renders pancreatic tumors sensitive to allosteric IDH1 inhibitors[J]. Nature Cancer, 2022, 3(7):852-865.

       4. 馬杰,劉芳.異檸檬酸脫氫酶1突變在膠質(zhì)瘤免疫治療中的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展,2022,20(02):109-112+169.