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CPHI制藥在線 資訊 葉楓紅 裁員17%,管線砍掉大半,這家德國藥企的“保留項目”有何看點?

裁員17%,管線砍掉大半,這家德國藥企的“保留項目”有何看點?

熱門推薦: EZH2抑制劑 BET抑制劑 CD19
作者:葉楓紅  來源:葉楓紅
  2023-03-14
近日,德國慕尼黑MorphoSys AG宣布計劃停止所有臨床前管線,并裁減17%的員工,以延長其現(xiàn)金跑道,屆時MorphoSys將有110名員工失業(yè)。公司表示,后續(xù)將其主要資源集中于3款抗腫瘤藥物。

裁員17%,管線砍掉大半

       近日,德國慕尼黑MorphoSys AG宣布計劃停止所有臨床前管線,并裁減17%的員工,以延長其現(xiàn)金跑道,屆時MorphoSys將有110名員工失業(yè)。公司表示,后續(xù)將其主要資源集中于3款抗腫瘤藥物。這三款僅存的產(chǎn)品分別是已上市的CD19抗體tafasitamab,在研產(chǎn)品BET抑制劑pelabresib及EZH2抑制劑CPI-0209。

       CD19抗體tafasitamab

       Tafasitamab是一款靶向CD19的人源化單克隆抗體,也是目前MorphoSys AG唯一商業(yè)化上市的產(chǎn)品。2020年8月,F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Tafasitamab上市,用來與來那度胺聯(lián)用二線治療成人復(fù)發(fā)或難治性(r/r)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。2021年6月,歐洲藥品管理局CHMP發(fā)表了積極意見,建議有條件批準(zhǔn)tafasitamab和來那度胺聯(lián)合治療及后續(xù)tafasitamab單藥治療,用于不符合自體干細胞移植(ASCT)條件的r/r DLBCL成人患者的治療。

       Tafasitamab在開發(fā)過程中,使用Xmab技術(shù)平臺,對抗體的Fc段進行改造,通過改造抗體的Fc端,能夠?qū)⒖贵w與Fcγ受體的親和力提高數(shù)十倍,從而更好地激活NK細胞、巨噬細胞等免疫細胞。臨床數(shù)據(jù)表明,在使用來那度胺和Tafasitamab聯(lián)合治療r/r DLBCL成人患者中,試驗數(shù)據(jù)顯示:客觀緩解率(ORR)為55%,完全緩解率(CR)為37%,部分緩解率(PR)為18%;中位緩解持續(xù)時間(mDOR)為21.7個月。最常見的不良反應(yīng)是中性粒細胞減少。

       看到CD19這個靶點以及DLBCL,就會聯(lián)想到CD19-CAR-T。雖然Tafasitamab臨床效果稍遜一籌,但Tafasitamab的安全性更好,目前上市的CAR-T具有免疫相關(guān)不良反應(yīng),嚴(yán)重者甚至收到FDA的黑框警告,而Tafasitamab相關(guān)的不良反應(yīng)主要為中性粒細胞減少。另外,目前上市的CAR-T產(chǎn)品多為自體來源,耗時長且價格昂貴,Tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型產(chǎn)品。

       BET抑制劑pelabresib

       Pelabresib是一款潛在FIC的BET抑制劑,其用于治療骨髓纖維化的III期MANIFEST-2研究正在進行中,將于明年初公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

       BET(溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域)屬于BD(溴結(jié)構(gòu)域)大家族的一員,BD是一類由約110個氨基酸組成的、能夠特異性識別組蛋白中乙酰化賴氨酸(KAc)的高度保守的蛋白結(jié)構(gòu)域,其包含八大家族,其中BET是被研究較多的一個家族。

       BET蛋白家族包含四個異構(gòu)體,分別是:BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。每個家族成員含有兩個溴結(jié)構(gòu)域(BD1、BD2)和一個超末端結(jié)構(gòu)域(ET)。其中BD1和BD2識別并結(jié)合KAc從而發(fā)揮生理作用,ET結(jié)構(gòu)域與輔助因子相互作用。BET家族蛋白通過BD1、BD2與乙?;娜旧|(zhì)結(jié)合,從而在表觀遺傳學(xué)水平上對基因表達進行調(diào)控,廣泛參與細胞周期、細胞分化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程,在許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

       目前,一系列BET抑制劑正在研發(fā)中,不過BET抑制劑的研發(fā)極具挑戰(zhàn)。這是因為BD1和BD2具有高度同源性,之前報道的大多BET抑制劑對BD1和BD2具有相似的親和活性,這類抑制劑通常被稱為泛BET抑制劑,如二氮雜及其衍生物(JQ1、IBET762、OTX015)等。這類抑制劑不但具有劑量限制性毒 性而且其抗腫瘤活性比臨床前觀察到的弱。為了解決這些問題,開發(fā)高亞型選擇性的BET抑制劑是未來的研發(fā)方向,這些高亞型選擇性抑制劑包括BD1、BD2以及BRD4選擇性抑制劑等。

       Pelabresib就是在泛BET抑制劑JQ1的基礎(chǔ)上進行優(yōu)化改造而得?;衔颙Q1是一種研發(fā)較早的BET小分子抑制劑,其作用疾病范圍廣泛,但是半衰期短且治療過程中毒 性較大,為了得到藥效持久且毒 性較低的高選擇性BET抑制劑,Pelabresib在JQ1的基礎(chǔ)上,用苯環(huán)替換代謝不穩(wěn)定的噻吩環(huán)改造而來,它對BD1的抑制活性是BD2的6倍以上。在治療骨髓纖維化患者的II期臨床試驗中,Pelabresib表現(xiàn)出積極的療效,其與JAK抑制劑ruxolitinib聯(lián)用,在未接受過JAK抑制劑治療的患者中能夠讓67%的患者脾 臟體積縮小35%以上。目前全球III期臨床研究正在進行中。

       目前,多款高選擇性BET抑制劑正在研發(fā)中。如GSK的BD1選擇性抑制劑GSK779、艾伯維的BD2選擇性抑制劑ABBV-744、以及靶向BRD4的PROTACs等。在國內(nèi),也有多家企業(yè)在進行相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā),如貝達藥業(yè)的BET抑制劑BPI-23314,其能抑制BET相關(guān)多種癌癥基因表達及降解靶蛋白BRD4等;文達醫(yī)藥的NHWD-870 HCl,是一款靶向BRD4的選擇性抑制劑,擬開發(fā)用于治療晚期復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌和小細胞肺癌等;加科思的BET抑制劑JAB-8263,臨床前研究表明其對多種實體瘤和血液瘤均能發(fā)揮抗腫瘤作用。

       總之,BET抑制劑賽道已變得非常擁擠,不過以上BET抑制劑大多處于臨床早期階段。MorphoSys AG的Pelabresib是為數(shù)不多進入臨床III期的高選擇性BET抑制劑,未來有望率先撞線,是一款潛在FIC的骨髓纖維化療法。

       EZH2抑制劑CPI-0209

       EZH2是一種組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶,其通過催化組蛋白H3賴氨酸27(H3K27)的甲基化以控制各種基因表達,從而調(diào)節(jié)細胞的正常生理功能。在多種癌癥中均存在EZH2的失調(diào),另外EZH2的表達還與臨床的不良預(yù)后和療效相關(guān)。

       自EZH2在臨床上發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)后,科學(xué)家們就嘗試?yán)肊ZH2抑制劑來干預(yù)腫瘤發(fā)生的甲基化水平。2012年開始,Epizyme、諾華、GSK、輝瑞、第一三共等陸續(xù)入局EZH2抑制劑的研發(fā)。

       MorphoSys AG的CPI-0209是一款新一代EZH2抑制劑,臨床前研究顯示,CPI-0209具有比其他EZH2抑制劑強10-500倍的效力,目前,它正在開展I/II期臨床試驗,治療多種血液瘤和實體瘤患者。

       目前,大多EZH2抑制劑仍處于臨床開發(fā)的前期,很多臨床試驗正在摸索中前進,尚未形成同質(zhì)化惡性競爭,MorphoSys AG的CPI-0209尚有突圍機會。

       上述三款產(chǎn)品是目前MorphoSys AG僅剩的三款產(chǎn)品,從分析可知,三款產(chǎn)品各有優(yōu)勢,且在研產(chǎn)品在領(lǐng)域內(nèi)研發(fā)進度均靠前,未來很有希望分到市場的一杯羹。

       事實上,在資本寒冬下,縮減管線,及時調(diào)整研發(fā)策略是再正常不過的一件事,就連大廠也在不斷瘦身,如輝瑞在2022年財報披露中曾透露,公司將剔除8個研發(fā)項目;BMS也在2022年財報中表示將削減9項資產(chǎn);國內(nèi)三葉草生物也在去年年中對外宣布,將優(yōu)先把所有資源配置給新冠疫 苗這一管線,減少非新冠項目的投入。

       如今,MorphoSys AG由于市場變化,欲將有限的資源集中到更具希望的臨床后期管線項目上,雖然砍掉臨床前團隊這一決策的影響要在多年后才會得到驗證,但就當(dāng)下來說,這一決策不失為明智之舉。畢竟,在資本寒冬下,如何活下去,活得好,才是當(dāng)下創(chuàng)新biotech要思考的第一要義。

       參考來源:

       1. https://www.morphosys.com/media-investors/media-center/fda-approves-monjuvir-tafasitamab-cxix-in-combination-with-lenalidomide;

       2. Salles G, Duell J, González Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Jun 5]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30225-4. doi:10.1016/S1470-2045(20)30225-4;

       3. Pan Tang,Jifa Zhang et al.(2021). Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development.Journal of Medicinal Chemistry,DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01487;

       4. 陳金晶,趙曉麗等.(2017).含溴結(jié)構(gòu)域和額外終端域家族蛋白--表觀遺傳領(lǐng)域的新型治療靶點?!端帉W(xué)學(xué)報》DOI::10.16438/j.05l3-4870.2017-0143;

       5. 宮玉芳等. 新興抗腫瘤靶點EZH2作用機制及研究進展.《現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)》,2020, 28(10), 1757-1760.       

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