可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑對(duì)心血管的保護(hù)及對(duì)HFpEF的治療作用機(jī)制

       一氧化氮( NO) 通路受損與多種心血管疾病密切相關(guān)，如心力衰竭、高血壓和肺動(dòng)脈高壓等。NO供體藥物或吸入 NO 在臨床治療中具有較大局限性，而近年來(lái)，隨著NO-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶( sGC) -環(huán)鳥苷酸( cGMP) 信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制的研究深入，sGC 激動(dòng)劑在心血管系統(tǒng)的臨床應(yīng)用得到了廣泛開展。

       可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）主要存在于血小板和血管平滑肌細(xì)胞中，是 NO-sGC-環(huán)鳥苷酸（cGMP）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的中心環(huán)節(jié)。研究顯示，NO-sGC-cGMP軸是調(diào)控心血管系統(tǒng)的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，因此 sGC在心力衰竭、高血壓和肺動(dòng)脈高壓等疾病的治療中具有重要作用。sGC 對(duì)NO 具有高度親和性，在內(nèi)皮細(xì)胞中，炎癥因子通過(guò)刺激內(nèi)皮型一氧化氮合酶合成 NO，隨之 NO 往深層次浸潤(rùn)，觸及平滑肌細(xì)胞，從而激活 sGC，被激活的sGC 通過(guò) C 端催化域促進(jìn)第二信使 cGMP 過(guò)度分泌，繼而引起一系列心血管反應(yīng)，包括血管舒張、白細(xì)胞聚集和血小板活性增加等。而cGMP 分泌不足或活性減低則會(huì)引起內(nèi)皮功能障礙、血管收縮、血管僵硬和不良重構(gòu)，以及腎和冠狀動(dòng)脈血流減少。所以sGC 激動(dòng)劑通過(guò)活化下游的cGMP 在抗心肌缺血，改善左心室重塑，改善心力衰竭，抑制炎癥和纖維化，改善代謝等方面具有重要作用。

       sGC 激動(dòng)劑對(duì)心血管的保護(hù)機(jī)制

       可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑通過(guò)活化下游的環(huán)鳥苷酸在抗心肌缺血和抗心力衰竭，改善左心室重塑，降低肺動(dòng)脈壓力，抑制炎癥和纖維化，改善心肌代謝等方面發(fā)揮重大作用。①改善缺血再灌注損傷。sGC激活劑 cinaciguat預(yù)處理可減少心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，減少心肌梗死面積，還可改善低溫體外循環(huán)心臟停跳術(shù)后的心肌和內(nèi)皮功能，對(duì)心肌缺血再灌注損傷起到重要保護(hù)作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)sGC激活劑 cinaciguat預(yù)處理的供體心臟，在進(jìn)行心臟移植后心臟的左心室功能得到明顯改善。研究顯示刺激 NO-GC-cGMP 通路的藥物依賴于心肌細(xì)胞的大電導(dǎo)鈣離子激活鉀( BK) 通道，可發(fā)揮缺血再灌注的相關(guān)心臟保護(hù)作用，心肌細(xì)胞缺少 BK 通道使心臟更易發(fā)生缺血再灌注損傷，增加BK活性有利于缺血再灌注心肌的存活。②抗心力衰竭和改善心臟重構(gòu)。大量的基礎(chǔ)研究也相繼證實(shí) sGC 激動(dòng)劑具有抑制心肌纖維化，改善心肌肥厚和心室重塑等心臟保護(hù)作用。sGC激活劑 cinaciguat可通過(guò)增加蛋白激酶 G(PKG) 的活性，選擇性抑制心肌纖維化、氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而改善左心室重塑。另外，cinaciguat 可通過(guò)阻止糖尿病大鼠模型心臟結(jié)構(gòu)和分子的改變，進(jìn)而改善心臟功能。③改善心肌代謝效率。研究顯示，給予sGC激活劑riociguat 處理后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的冠狀動(dòng)脈阻力和全身血管阻力均有顯著下降，riociguat可明顯提高健康幼豬的心臟代謝效率。④降低肺動(dòng)脈壓力和抑制肺血管重塑。研究證實(shí) sGC 激動(dòng)劑可降低肺動(dòng)脈壓力和阻力，抑制肺血管重塑，提高肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量。2013 年riociguat 被 FDA 批準(zhǔn)用于動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓且世界衛(wèi)生組織心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者，取得良好的臨床治療效果。⑤減輕炎癥。sGC激活劑 cinaciguat 除了減少炎癥和氧化應(yīng)激，改善心肌細(xì)胞功能，還可調(diào)節(jié) sGC-cGMP-PKG 信號(hào)通路，使肥厚相關(guān)激酶鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ、蛋白激酶 C和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2活性正?；?，這表明cinaciguat不僅改善心力衰竭，也是心肌肥厚患者的潛在治療選擇。

       sGC 激動(dòng)劑在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（HFpEF）中的作用機(jī)制

       NO-sGC-cGMP 信號(hào)在心血管系統(tǒng)中起著核心作用，特別是在肺動(dòng)脈高壓、高血壓和心衰方面。HFpEF是左室舒張期主動(dòng)松弛功能受損和心肌順應(yīng)性降低，即室壁僵硬度增加導(dǎo)致左室舒張期充盈受損、每搏輸出量減少和舒張末壓增高而發(fā)生的心衰。sGC 激動(dòng)劑在 HFpEF 中的作用機(jī)制尚未完全闡明，目前已知的病理生理機(jī)制主要包括以下方面：①舒張功能改變。sGC 可降低肌絲鈣敏感性，并對(duì)跨橋分離產(chǎn)生有益影響，這與NO增加cGMP 生成和加速左室舒張的作用一致，而cGMP 依賴性蛋白激酶的激活，有利于改善心室肥大、舒張和僵硬。②收縮功能改變。在心肌中，sGC 能調(diào)節(jié)收縮力并減弱腎上腺素能刺激，除了心肌效應(yīng)外，心臟內(nèi)皮功能障礙的逆轉(zhuǎn)也能改善舒張功能。③心臟結(jié)構(gòu)變化。靶向 cGMP 信號(hào)通路的藥物 sGC 激動(dòng)劑有抗高血壓作用，在不影響血壓的劑量下可有利地改善心臟重構(gòu)并減輕心肌纖維化。④依賴 cGMP 的蛋白激酶磷酸化。肌動(dòng)蛋白是一種錨定在肌節(jié)Z線的蛋白質(zhì)，是心肌被動(dòng)張力和僵硬度的主要決定因素，可通過(guò)磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)，這種翻譯后修飾促進(jìn)了肌聯(lián)蛋白的被動(dòng)張力的降低，因此有希望成為降低心肌僵硬的治療靶點(diǎn)。⑤血管功能和硬度改變。HFpEF 患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)全身血管舒張功能明顯受損，限制了應(yīng)激狀態(tài)下心輸出量，表現(xiàn)出血流介導(dǎo)的血管舒張受限。NO 依賴性調(diào)節(jié)是血管張力的重要調(diào)節(jié)因素，心衰患者 NO生物利用度的降低導(dǎo)致血管收縮和血管僵硬，進(jìn)而增加后負(fù)荷，同時(shí)，NO 生物利用度降低也可能上調(diào)交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)和促進(jìn)兒茶酚胺釋放，并增強(qiáng)內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的血管收縮。⑥肺動(dòng)脈高壓。在左室射血分?jǐn)?shù)正常的老年患者中，HFpEF 是肺動(dòng)脈壓力升高的最常見原因，肺動(dòng)脈壓升高也預(yù)示著 HFpEF 死亡率增加。舒張功能障礙和肺動(dòng)脈高壓之間的顯著重疊，研究證實(shí)，對(duì)肺動(dòng)脈高壓有效的 sGC 激動(dòng)劑對(duì) HFpEF 也有益。

       sGC 激動(dòng)劑在治療心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓等心血管疾病中具有良好的效果，也是未來(lái)心臟缺血再灌注損傷、心肌肥厚和心肌代謝異常等疾病臨床治療的潛在選擇。隨著對(duì) NO-sGC-cGMP 軸的深入認(rèn)識(shí)和 sGC 的作用機(jī)制研究，sGC 激動(dòng)劑將為心血管疾病的治療提供了更多的藥物選擇。在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上，sGC 激動(dòng)劑的臨床安全性和有效性得到了一定程度的肯定。事實(shí)證明，由 sGC激動(dòng)劑觸發(fā) cGMP 的產(chǎn)生可能對(duì)心血管疾病的治療具有更為廣闊的市場(chǎng)前景。

       參考來(lái)源：

       [1]王喜梅,吳永健.可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑的心血管保護(hù)作用研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2021,42(05):404-407.

       [2]陸軍,金杰妮,王慧,胡靜靜,俞晴,蔡兆斌.可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑治療慢性心力衰竭臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].浙江醫(yī)學(xué),2021,43(22):2492-2496.

       [3]賈曉艷,安晉陽(yáng),彭可玲,劉永銘.可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑治療射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2022,43(02):141-145.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。