心肌炎會引發(fā)心力衰竭嗎？簡述心力衰竭藥物治療的研究進(jìn)展

       近期，網(wǎng)傳出現(xiàn)了一些新型冠狀病毒"陽性"康復(fù)者在康復(fù)后不久就開始劇烈運動，隨后因為心肌炎導(dǎo)致猝死的說法。心肌炎是發(fā)生于心肌的炎癥性病變，引起心肌炎最常見的病原為病毒，目前已知有30多種病毒能引起心肌損害，包括我們熟悉的流感病毒，當(dāng)然，新型冠狀病毒也是其中之一。不過，大多數(shù)心肌炎預(yù)后良好，可以痊愈。直接病毒損傷和宿主免疫反應(yīng)引起的心臟損傷的結(jié)合是新冠相關(guān)的心肌炎的病理生理。新冠相關(guān)的心肌炎性疾病分為急性、慢性或暴發(fā)性三種情況，其中，暴發(fā)性心肌炎就是突發(fā)的嚴(yán)重疾病，會導(dǎo)致急性心力衰竭、心源性休克、危及生命的心律失常。

       心力衰竭（HF）是各種心臟疾病進(jìn)展至嚴(yán)重階段引起的一種復(fù)雜的臨床綜合征，常伴有呼吸困難、體液潴留和運動耐受性降低等病癥，已經(jīng)成為全世界人群死亡的首要原因?，F(xiàn)階段用于心力衰竭治療的藥物種類較多，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑等已廣泛應(yīng)用于臨床，但治療效果有限，因此，人們?nèi)灾铝τ诎l(fā)現(xiàn)新的治療藥物或者藥物新用途。

       傳統(tǒng)的抗HF藥物

       治療HF的傳統(tǒng)藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑、利尿劑、硝酸酯類藥物、正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑等，其中，ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑三者連用能有效改善患者的預(yù)后，被稱為HF治療的"金三角"。

       常用的RAAS抑制劑包含ACEI和ARB。ACEI可以抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，阻斷AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，卡托普利、依那普利等是臨床常用的ACEI類藥物，但由于其可抑制緩激肽的代謝，會引起干咳等不良反應(yīng)，所以對于ACEI不耐受的患者，需使用ARB，如坎地沙坦、替米沙坦等，其可選擇性阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，抑制醛固酮的釋放。ARB改善心臟功能的效果與ACEI相當(dāng)，但不影響緩激肽的代謝，雖然缺少了緩激肽對機(jī)體的保護(hù)作用，但可降低干咳等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

       β受體阻滯劑以占據(jù)β受體的方式拮抗兒茶酚胺產(chǎn)生的激動作用，可有效地降低心率，保護(hù)心肌細(xì)胞。新型β受體阻滯劑如美托洛爾、比索洛爾等可通過增強(qiáng)動脈血管舒張和減少單核細(xì)胞黏附和遷移來改善內(nèi)皮功能，也可減少炎癥細(xì)胞的數(shù)量和活性，對代謝有益，可用于動脈粥樣硬化的預(yù)防，不良反應(yīng)較少。

       利尿劑是唯一可以有效消除體液潴留的藥物。傳統(tǒng)利尿劑分為袢利尿劑、噻嗪類利尿劑，通過抑制腎小管重吸收以控制水鈉潴留。新型利尿劑托伐普坦是一種高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，可降低水通道蛋白2的表達(dá)，進(jìn)而阻止集合管對水的重吸收，增加尿量，具有排水不排鈉的作用，不會導(dǎo)致低鉀、低鈉等電解質(zhì)紊亂和腎功能惡化，對伴有低鈉血癥的HF患者更有效。

       硝酸酯類藥物（如硝酸甘油）為臨床常用的血管擴(kuò)張劑，其活化后生成的NO能激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷鳥嘌呤核苷（cGMP）依賴性激酶/環(huán)核苷酸門控離子通道，使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+減少并使平滑肌細(xì)胞對Ca2+脫敏，引起血管舒張，可快速緩解癥狀，但連續(xù)使用易產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致藥效降低、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，甚至擴(kuò)大心肌梗死面積，故其臨床合理應(yīng)用尤其重要。尼可地爾是一種具有開放ATP敏感性鉀離子通道和類硝酸酯雙重作用的藥物，能夠降低介入治療并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，還可以改善急性HF患者的癥狀及血流動。?

       正性肌力藥物包括洋地黃類和非洋地黃類，洋地黃類藥物通過對心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶的抑制作用，可提高細(xì)胞內(nèi) Na+水平，進(jìn)而促進(jìn)Na+/Ca2+交換，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高、心肌收縮力增強(qiáng)，同時可對腎 臟Na+/K+-ATP 酶、副交感傳入神經(jīng)起到抑制作用，抑制腎素分泌、腎小管對鈉的重吸收及交感神經(jīng)興奮性，發(fā)揮抗心衰作用。地 高 辛是一種長期使用不增加HF患者死亡率的洋地黃類正性肌力藥物，推薦應(yīng)用于已使用其他抗HF藥物但仍有HF癥狀的患者。目前，不主張長期服用非洋地黃正性肌力藥治療HF。米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶抑制劑，兼有血管擴(kuò)張及強(qiáng)心作用，通過抑制磷酸二酯酶，升高心肌細(xì)胞磷酸腺苷濃度，增加鈣濃度，強(qiáng)化心肌收縮能力，可用于不宜使用兒茶酚胺類藥物的患者。硝普鈉是較常用的血管擴(kuò)張劑，可均衡地擴(kuò)張全身血管，起效較快，短時間內(nèi)可提升左心室順應(yīng)性，減少心肌耗氧量與后負(fù)荷，緩解左HF癥狀，可與多種藥物聯(lián)合使用。臨床研究顯示硝普鈉聯(lián)合多巴胺、去乙酰毛花苷等正性肌力藥亦可有效緩解急性HF癥狀并改善肺功能，減輕肺水腫。

       新型抗HF藥物

       1、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2 ( SGLT-2)抑制劑

       鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白主要分布在小腸、心肌細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞等處，其中SGLT-2分布于腎 臟近曲小管S1段，是一種親和力低而轉(zhuǎn)運能力高的轉(zhuǎn)運體，具有重吸收 腎小球濾過液中80% ~90%的葡萄糖功能。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑（SGLT-2i）是一類新型口服降糖藥，主要作用機(jī)制是通過抑制腎 臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，新型降糖藥SGLT-2抑制劑在阻止腎 臟對葡萄糖重吸收的同時，另一作用機(jī)制為促進(jìn)了尿鈉排出，由此帶來的滲透性利尿作用，減少了血漿容量，降低了血壓及心臟前后負(fù)荷，從而緩解血管壁應(yīng)力，改善心肌舒張水平，因此起到改善心衰癥狀和心臟功能的作用。SGLT-2抑制劑改善血流動力學(xué)是心衰獲益的重要機(jī)制之一。 這種排糖與排鈉作用機(jī)制，可使SGLT-2抑制劑先天就具有降糖和降低心衰風(fēng)險的效能。近年來，隨著SGLT-2抑制劑的心血管獲益證據(jù)不斷積累，無論是合并心衰高風(fēng)險還是具有心衰病史，SGLT-2抑制劑均能顯著降低2型糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險。

       2、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑

       血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑是一種治療心力衰竭的新型藥物，具有抑制腦啡肽酶降解和拮抗血管緊張素Ⅱ受體的雙重作用，目前在射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(HFrEF) 中應(yīng)用的證據(jù)日益充足，在心力衰竭相關(guān)的指南、專家建議或共識中已經(jīng)將其作為HFrEF的首選。

       沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑的前體藥物，在肝 臟經(jīng)羧酸酯酶分解為腦啡肽酶抑制劑沙庫比利拉(LBQ657)，從而抑制腦啡肽酶對利鈉肽的降解，發(fā)揮舒張血管、增加腎小球濾過率、利鈉和利尿的作用。纈沙坦通過抑制血管緊張素Ⅱ1型(AT1) 受體進(jìn)而對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)( RAAS) 產(chǎn)生抑制作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉經(jīng)口服后在體內(nèi)迅速分解，與血漿蛋白的結(jié)合率高，透過血-腦脊液屏障程度有限，可通過肝腎雙通道排泄。細(xì)胞色素P450 酶(CYP450)極少介導(dǎo)沙庫巴曲和纈沙坦代謝，因此與影響CYP450的藥物合用時不影響沙庫巴曲纈沙坦鈉的藥動學(xué)。生物等效性試驗結(jié)果顯示，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉中的纈沙坦具有更高的生物利用度。

       3、心肌肌球蛋白激活劑

       Omecamtiv mecarbil (OM)是一種新型、選擇性、特異性心肌肌球蛋白激活劑。心肌肌球蛋白是心肌細(xì)胞中的細(xì)胞骨架驅(qū)動蛋白，直接將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為能夠使心肌收縮的機(jī)械力為其功能，使心臟具備正常收縮功能。OM通過與心肌肌球蛋白ATP酶催化區(qū)結(jié)合，選擇性激活心肌肌球蛋白S1亞基，能夠加快肌動蛋白的酶循環(huán)，提高ATP轉(zhuǎn)換，加速肌動蛋白-肌球蛋白循環(huán)，產(chǎn)生更強(qiáng)的心肌收縮力，提高心臟功能。這與傳統(tǒng)的使細(xì)胞內(nèi)鈣離子量增加而發(fā)揮正性肌力作用的藥物不同，臨床前研究表明，心肌肌球蛋白激活劑可在不影響心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力。在動物模型中OM可降低外周血管阻力、平均左動脈壓和左心室舒張末期壓力，臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，OM可以改善心臟功能、降低心室壁應(yīng)力、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)并促進(jìn)交感神經(jīng)減弱。

       4、新型可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑

       鳥苷酸環(huán)化酶主要位于細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)，以可溶性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。生物信使 NO能激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）-環(huán)鳥苷磷酸（cGMP）信號通路。在舒張血管、抗血管平滑肌細(xì)胞增生、抗血小板聚集等方面 NO- Sgc- cGMP信號通路具有重要作用。 血管內(nèi)皮產(chǎn)生NO后，進(jìn)一步刺激sGC介導(dǎo)的環(huán)鳥酸苷單磷酸（cGMP）的生成。心肌內(nèi)皮對 NO敏感，會通過提高細(xì)胞內(nèi) cGMP水平可以調(diào)節(jié)收縮和舒張功能。維利西呱（Vericiguat）是全球首 個被開發(fā)用于治療慢性心衰患者的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑類藥物，于2021年1月被FDA批準(zhǔn)用于治療心功能不全。

       5、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）

       MRA是治療慢性心力衰竭的基石之一。非奈利酮( Finerenone)作為一種新型的高選擇性非甾體類MRA，在治療心血管疾病、腎 臟疾病等方面效果良好，與傳統(tǒng)的甾體類MRA相比，有著諸多優(yōu)勢。非奈利酮在組織分布、鹽皮質(zhì)激素受體(MR ) 結(jié)合、輔助因子的募集和下游基因表達(dá)等方面與甾體類MRA不同，能夠高效地阻斷因MR過度激活介導(dǎo)的炎癥、纖維化及不良心血管和腎 臟事件。非奈利酮是一種高選擇性的非甾體類MRA，具有高度特異性，未顯示L-型鈣離子通道活性，并對65種不同的酶和離子通道無顯著影響。

       臨床研究充分證明了非奈利酮對2型糖尿病合并慢性腎 臟病患者的心腎保護(hù)作用。對于2型糖尿病合并不同嚴(yán)重程度的慢性腎 臟病患者，非奈利酮均可帶來獲益，且其心血管獲益不受患者eGFR或UACR基線水平影響。目前非奈利酮已在美國成功上市，相信不久后將在中國上市，造福更多2型糖尿病合并CKD患者，為心力衰竭患者帶來更多選擇。

       參考資料

       [1]楊久亮.治療心力衰竭的新型藥物研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐,2021,34(11):1830-1832.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2021.11.010.

       [2]李萌,雷帥,張陳平,李玉花,魏欣瑋,單晴云,胡慧媛,郝麗英.心力衰竭藥物治療的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2022,51(05):455-458.

       [3]彭娟,范琳琳,李然宜,李曉宇,呂遷洲,鄒云增.心力衰竭藥物治療的研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2022,27(04):373-381.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。